עצירה תחת לחץ

01.03.2008
מימין: רונית פסבולסקי, פרופ' רונן אלון וד"ר שרה פייגלסון. מערכת פריצה
 
 כאשר הגוף מותקף או ניזוק באופן כלשהו, מופעלת "קריאת מצוקה" המועברת למערכת החיסונית באמצעות חומרים כימיים הקרויים ציטוקינים. חומרים אלה מגייסים את תאי הדם הלבנים - חיל הרפואה האחראי על שלמות ובריאות הגוף.
 
תאי הדם הלבנים מסיירים באופן קבוע בתוך כלי הדם, אך כדי שיוכלו להילחם בפולשים ולתקן נזקים עליהם לפרוץ את דפנות כלי הדם ולצאת אל הרקמות הפגועות. הכימוקינים - קבוצה ממשפחת הציטוקינים - אחראים על הפעלת "מערכת הפריצה" המאפשרת לתאי הדם הלבנים לצאת מתוך כלי הדם. מערכת זו מורכבת ממולקולות הדבקה הקרויות אינטגרינים, אשר ממוקמות על פני השטח של תאי הדם הלבנים. האינטגרינים נצמדים לחלבונים מסוימים המוצגים על דפנות כלי הדם ונקשרים אליהם, וכך עוצרים את תנועתם של תאי הדם הלבנים  - מה שמאפשר להם לפרוץ את דפנות כלי הדם אל הרקמה הסמוכה. בהמשך מכוונים הכימוקינים את תאי הדם הלבנים, ומסמנים את דרכם אל היעד בו הם נדרשים.
 
פרופ' רונן אלון וחברי קבוצת המחקר שלו, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, מתמקדים בבמנגנוני העצירה והפריצה של תאי דם לבנים באתרי דלקת. במחקר זה עלה בידם לאפיין את המתג הביוכימי השולט ביכולת העצירה של תאי הדם הלבנים (ראו מסגרת). המתג מורכב למעשה ממערך של חלבונים שונים, המופעלים על ידי כימוקינים. הפעלת המתג גורמת לשינוי מרחבי במולקולות ההדבקה, האינטגרינים: ממבנה חסר יכולת היצמדות הופך המבנה שלהם לבעל יכולת היצמדות גבוהה.
 
במחקר נוסף, שבו השתתף החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר אילון וולף, הראו המדענים כי הפעלתו של המתג הביוכימי אינה מספיקה כדי לאפשר הדבקה ועצירה מלאה. למתג הביוכימי תפקיד חלקי בלבד - מעין תמרור "האט", המסמן לתאים "ללחוץ על הבלמים" ולהפחית את מהירותם. בסדרת הניסויים, שתוארה במאמר שפורסם בכתב העת המדעי  Nature Immunology, הצליחו המדענים לזהות את החוליה החסרה לעצירה מלאה. מתברר, כי כוחות הגזירה, כלומר הלחץ המכני שמפעיל זרם הדם על תא הדם הלבן הנצמד לדפנות כלי הדם, מהווים מתג חיוני נוסף, אשר גורם למולקולות האינטגרין הבלתי יציבות שעל תאי הדם הלבנים לעבור שינוי מבני. כתוצאה מכך הן מופעלות באופן מלא, ונצמדות ביציבות גבוהה לחלבונים שעל דפנות כלי הדם.
 
פרופ' אלון: "הממצאים מראים שכוחות הגזירה שמפעיל זרם הדם על תאי הדם הלבנים, הצמודים לדפנות כלי הדם, הם הגורם הקריטי בהפעלת מולקולות האינטגרין, שהיה חסר לנו עד כה. הראינו, כי בהיעדר כוחות גזירה לא מתרחשת הפעלת אינטגרינים, הנדרשת לעצירה מוחלטת של תאי הדם הלבנים. כוחות הגזירה נחשבו עד היום לגורם המפריע להדבקה ומחליש אותה, אך הממצאים שלנו מוכיחים כי דווקא בהיעדרם לא תיתכן הדבקה מלאה ויציבה. כוחות הגזירה מהווים 'גורם-על', אשר מכתיב את גורלו של האיתות הכימוקיני".  
 
תנועה של תא דם לבן לאורך משטח מצופה בכימוקין בלוטת הלימפה. התמונות צולמו בנקודות זמן שונות, ולפני החשיפה לכימוקין (זמן 0). הפס התחתון מייצג את צפיפות מולקולות ההדבקה המוצגות על פני השטח של התא - צבעים אדומים מייצגים צפיפות גבוהה, צבעים כחולים מייצגים צפיפות נמוכה. ניתן לראות כי מולקולות ההדבקה הולכות ומתרכזות בחזית התא, בתגובה לפעולת הכימוקין. עם זאת, מדידות מראות כי יכולת ההדבקה של מולקולות אלה נמוכה מאוד, וכי היא גוברת כאשר מופעלים על התאים כוחות גזירה
 
 
 חתך בבלוטת לימפה, דרכה עובר כלי-דם (מסומן בחץ). הכימוקינים (בירוק) והחלבונים אליהם נצמדות מולקולות ההדבקה (באדום) נמצאים בדופן כלי הדם, ומרשתים את הרקמה מסביבו. תאי הדם הלבנים מגיבים לכימוקינים אך מתעלמים מהחלבונים המפוזרים ברקמה, ונצמדים רק לאלה המדפנים את כלי הדם, שם מופעלים כוחות גזירה
 

מנתקים את השרשרת

לפני מספר שנים התגלתה מחלה גנטית נדירה הנגרמת עקב פגם ביכולת ההיצמדות והעצירה של תאי דם לבנים בכלי הדם. המחלה, שזוהתה בשלושה ילדים ממוצא פלסטיני וטורקי, מתאפיינת בספירת תאי דם לבנים גבוהה מהרגיל, ובדימומים קשים. פרופ' אלון התוודע לנושא דרך עמית ותיק, פרופ' עמוס עציוני, ראש מחלקת רפואת ילדים בבית-החולים "מאייר" בחיפה. שני החוקרים שיערו, כי אותן חוליות החסרות בתהליך עצירת תאי הדם הלבנים, שאותן מחפש פרופ' אלון, עשויות להיות מעורבות במחלה.

במאמר שפורסם באחרונה בכתב העת Journal of Experimental Medicine, שהתבצע בשיתוף חוקרים מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית ומהיחידה לשירותים ביולוגיים במכון, חשפו ד"ר שרה פייגלסון ותלמידת המחקר רונית פסבולסקי מקבוצתו של פרופ' אלון את הגורם למחלה. ניתוח של דוגמאות דם שנלקחו מהחולים מראה, כי הפגם הגנטי משפיע על חלבון יחיד, שתפקידו להפעיל אנזים המבקר את פעילות האינטגרינים בכל תאי הדם הלבנים. הפגיעה בחלבון המפעיל באה לידי ביטוי גם בטסיות הדם - מרכיב מפתח בקרישת דם. כתוצאה מכך, תאי הדם הלבנים אינם נצמדים לדפנות כלי הדם, ואינם יכולים לחדור לרקמה הפגועה ולהילחם בגורם המזהם. תוצאה נוספת היא הפרעה קשה לפעילות הטסיות במנגנון הקרישה.

לשיתוף:

 

 

 

 

פודקאסטים
אינסטגרם