על הבלימה

 

כמו מכוניות הנוסעות בכביש מהיר, כשנהגיהן מחפשים את היציאה הנכונה, גם תאי המערכת החיסונית הנעים בזרם הדם, חייבים לצאת מכלי הדם ביציאה הנכונה, כדי שיוכלו להגיע לרקמת היעד שלהם. מידת יכולתם של התאים למצוא את דרכם אל היציאות הנכונות, בזמן הנכון, קובעת את מידת יעילותה של המערכת החיסונית. אבל במקום תמרורים ורמזורים פועלת בכלי הדם מערכת מתוחכמת של בקרת תנועה, המסוגלת לעצור תאים מוגדרים, ולהפנות אותם ליעדיהם השונים. נוסעים אחרים הנעים בזרם הדם הם תאי גזע,  הנוצרים בלשד העצם ונדרשים לסייע בחידוש רקמות פגועות. במקרה פחות רצוי, גם תאים סרטניים משתמשים  באותם מסלולי תנועה כדי לנדוד בגוף, בדרכם לייסוד גרורות סרטניות. 

 

בקרת התנועה של כלי הדם מורכבת ממספר "תמרורי הכוונה" הנקשרים אל תאי המערכת החיסונית, ומעבירים  אליהם מסרים שונים באמצעות איתות כימי. תא שקולט את האות של ה"תמרור" הכימי מתחיל בתהליך של האטה ועצירה. מדובר בתהליך מורכב למדי: תא שנע בזרם הדם במהירות של פי 100 מאורכו בשנייה (מהירות השקולה, יחסית, למהירות של ארבעה מאך בשביל מטוס קרב) מסוגל להיעצר כליל בתוך שבריר שנייה. כיצד מצליחים תאים אלו להאט ולעצור את מרוצתם באופן כה יעיל, ויחד עם זאת כה בררני? פרופ' רונן אלון מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע חקר את התהליך הזה, וגילה ממצאים מפתיעים למדי.

 

הירידה מהכביש המהיר היא תהליך רב-שלבי, הכולל קישור בין מולקולות המוצגות על קרום התא הנע לבין מולקולות תואמות המוצגות על דופן כלי הדם. השלב הראשון בתהליך מתחולל כאשר חלבונים מסוימים (סלקטינים) נקשרים למולקולות סוכר המוצגות על קרום התא הנודד. כתוצאה מהקישור, התא הנודד נמשך אל דופן כלי הדם, מתחכך בו, ומתגלגל על-פניו. תוך כדי הגילגול יכול התא "להבחין" בחלבונים קטנים המוצגים על דופן כלי הדם (כימוקינים), ולהיקשר אליהם.קישור הכימוקין לקולטן המתאים לו שמוצג על פני התא הנע מעביר אל התא איתות כימי, המפעיל את "מערכת הבלמים" שלו. מערכת הבלמים של התא מורכבת מחלבוניהצמדה הנקראים אינטגרינים, הנקשרים אל חלבוני עיגון תואמים להם על דופן כלי הדם, וכך מעגנים את התא ומונעים את היסחפותו בזרם הדם. תא שנעצר בדרך זו יכול לחפש נקודת יציאה, ולעבור דרך דופן כלי הדם לעבר רקמת היעד. באמצעות הצגה של שילוב מסוים של כימוקינים וחלבוני עיגון, כלי הדם בורר לו את התאים אשר יוכלו לעצור על דפנותיו. במילים אחרות, רק תאיםשיכולים "לקרוא" את הכימוקין המוצג על דופן כלי הדם, ולקשור את חלבוני העיגון המתאימים, יוכלו להיעצר על דופן כלי הדם, ולצאת דרכה אל רקמת היעד הסמוכה. כך מבטיחה המערכת את יציאתו של התא הנכון בזמן הנכון ובמקום הנכון.

 

על-פי התפיסה שרווחה עד כה, התאים אוספים את המידע הכימי מהכימוקין תוך כדי הגילגול על גבי הסלקטינים, ומפעילים בהדרגה את הבלמים (האינטגרינים) על כל שטח  פני התא. כך הם מאטים את תנועתם עד לעצירה מוחלטת באמצעות היקשרות לחלבוני העיגון. מדעני מכון ויצמן, פרופ' רונן אלון, תלמידת המחקר רויטל שמרי, ד"ר ולנטין גרבובסקי, וחברים נוספים בקבוצת  המחקר של פרופ' אלון, ביקשו לבחון את התפיסה הזאת. לשם כך הם בנו מערכת ניסוי יחודית, שתנאי הטמפרטורה וקצב הזרימה בה דומים לאלה המאפיינים כלי דם בגוף האדם. מערכת זו מאפשרת לצפות באמצעות מיקרוסקופ בתנועתם של תאי המערכת החיסונית, ולחקור את יחסי הגומלין שלהם עם חלבוני עיגון וכימוקינים מוגדרים.

 

להפתעתם, לא הצליחו המדענים למצוא עדות להאטה הדרגתית בקצב הגילגול של תאי המערכת החיסונית. במקום זאת, התברר להם שתאים שמבקשים לרדת מ"הכביש הראשי" ולצאת מזרם הדם בולמים באופן פתאומי, תוך פחות מחצי שנייה. תגלית זו הובילה אותם לפיתוח תפיסה חדשה באשר לתהליך כולו. על-פי תפיסה זו, האיתות הכימי לבלימה שמקבלים התאים מהכימוקין מתורגם ומיושם על-ידי התא של המערכת החיסונית במהירות רבה יותר מכפי שסברו עד כה. בתהליך זה נדרש שילוב מפתיע של שני אותות הפועלים בעת ובעונה אחת באתר העצירה. האות הראשון מגיע אל התא  מהכימוקין, והאות השני מגיעמחלבון העיגון, ישירות אל האינטגרין. במובן מסוים, נראה שהאינטגרין פועל כמו דלת ביטחון,  שכדי להפעילה יש לפתוח בעת ובעונה אחת את שני ה"מנעולים" (האותות)שבהם היא מצוידת.

 

פרופ' אלון: "אותות אלה מתזמרים ארבעה תהליכים שונים, שניים המתרחשים על-פני התא של המערכת החיסונית, ושנייםבתוכו. כדי לאפשר עצירה מהירה של התא הנודד, חייבים כל ארבעת התהליכים האלה להתרחש בתיאום מלא. התהליכים התוך-תאיים מתווכים על-ידי הכימוקין, ומובילים לשינוי מבני של האינטגרין ממצב כפוף (לא פעיל) למצב זקוף (פעיל). התהליכים שמתחוללים על-פני התא מתווכים על-ידי חלבון העיגון, והם מגבירים את ההתאמה בין האינטגרין לחלבון העיגון, ומחזקים את הקשרביניהם. כדי לבצע את השינויים האלה, חייבים הכימוקינים וחלבוני העיגון להימצא בסמיכות זה לזה,  על דופן כלי הדם. ואכן, במקרים שבהם הכימוקינים רחוקים מחלבוני העיגון, התא אינו מצליח לבלום, והוא חוזר, משתלב, וממשיך להיסחף בזרם הדם. השאלה שאנו מבקשים עכשיו לברר היא, עד כמה בדיוק הכימוקינים וחלבוני העיגון קרובים זה  לזה כאשר הם מחוללים בלימה מהירה של תאי המערכת החיסונית".

 

ממצאים אלה מעידים על הימצאותם שלקווי תקשורת חדשים ומהירים בין מערכת קליטת האיתות הכימי (הקולטן לכימוקין) לבין מערכת הבלמים (האינטגרינים). למחקר זה עשויים להיות יישומים רפואיים שונים. למשל, תרופות עתידיות שישפיעו על קווי תקשורת אלה יוכלו לסייע לתאים מסוימים בלבד (למשל, תאי גזע מושתלים) לצאת מזרם הדם ולהגיע לרקמת היעד  שלהם. מצד שני, חסימת קווי התקשורת האלה בתאים סרטניים היוצאים לייסד גרורות, או בתאים של המערכת החיסונית  התוקפים תאים עצמיים של הגוף, עשויה לבלום התפשטות סרטן והתפתחות של מחלות אוטואימוניות.