קיפול ראשון

 

החומר הגנטי, די-אן-אי, הוא מולקולה ארוכה המאורגנת בגרעין התא ביחידות שונות, כך שבכל יחידה הדי-אן-אי מלופף מסביב לכדור של מבנה חלבוני, הקרוי נוקליאוזום. הנוקליאוזומים עצמם מאורגנים במבנה מסודר שמכסה את כל הכרומוזום. מה קובע כיצד, מתי, ובאיזה מקום לאורך הדי-אן-אי ייווצרו ויתמקמו נוקליאוזומים? ד"ר ערן סגל ותלמיד המחקר יאיר פילד, מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית במכון ויצמן למדע, הצליחו, יחד עם שותפיהם למחקר מאוניברסיטת נורת'-ווסטרן שבשיקגו, לפענח צופן, המקודד ברצף הבסיסים של הדי-אן-אי, אשר קובע את החוקים שלפיהם יתמקמו הנוקליאוזומים לאורך הדי-אן-אי. ממצאי מחקרם התפרסמו באחרונה בכתב העת המדעי Nature.

 

למיקום המדויק שבו נמצאים הנוקלי-אוזומים נודעת חשיבות רבה, מכיוון שהמקטע הגנטי שמלופף מסביב לנוקלי-אוזום אינו נגיש לחלבונים רבים, ובהם גם גורמים שונים האחראים לכמה מתהליכי החיים הבסיסיים ביותר, כולל שיכפול, שיעתוק, ותיקון הדי-אן-אי. משמעות הדבר היא, שבמקטע הנוקליאוזום לא יכול להתחיל, למשל, תהליך של התבטאות גנטית, כך שלמעשה מיקום הנוקליאוזומים מגדיר ומגביל את האזורים שבהם יכולים להתחולל התהליכים הבסיסיים ביותר. מדובר בהגבלה משמעותית, מכיוון שרוב הדי-אן-אי מלופף מסביב לנוקליאוזומים: הלולאה הגנטית של הנוקליאוזום כוללת כ-150 בסיסים גנטיים (ה"אותיות" שמרכיבות את הרצף הגנטי), ואילו בין נוקליאוזום לנוקליאוזום מצוי איזור גנטי חופשי (שבו יכול להתחיל, למשל, תהליך השיעתוק), באורך של כ-20 בסיסים בלבד.

 

במשך שנים רבות התקיים דיון בקהילה המדעית בשאלה, האם המיקומים של הנוקליאוזומים לאורך הדי-אן-אי נקבעים, או לא נקבעים, על-ידי הרצף הגנטי עצמו. ד"ר סגל וחברי קבוצת המחקר שלו הצליחו להוכיח, שהרצף הגנטי אכן כולל צופן המורה לדי-אן-אי היכן להתארגן בנוקליאוזומים. הם גם פיענחו את הצופן הזה בתאי שמרים, והצליחו לחזות בדיוק רב, תוך שימוש ברצף הדי-אן-אי בלבד, מקומות שבהם החומר הגנטי יהיה ארוז בנוקליאוזומים.

 

ד"ר סגל ושותפיו למחקר מדדו כ-200 מקומות לאורך הדי-אן-אי שבהם נמצאים נוקליאוזומים, ושאלו האם ל-200 הרצפים הללו יש מאפיינים דומים. באמצעות ניתוח הסתברותי של 200 הרצפים, הם אכן מצאו שמקטעים גנטיים אלה מתאפיינים בתכונות משותפות רבות, ובכך גילו ופיענחו צופן שקובע היכן יתמקמו נוקליאוזומים. הצופן עצמו מתבטא בקיומה של "מילת צופן" גנטית מסוימת, החוזרת על עצמה מדי 10 בסיסים על הרצף הגנטי, ומשפיעה על היכולת של הדי-אן-אי להתקפל למבנה כדורי, כפי שנדרש מדי-אן-אי המתלפף כדי ליצור נוקליאוזום. ככל שמופיעות יותר "מילות צופן" כאלה, כך גדל הסיכוי שבאותו מקום הדי-אן-אי יתקפל וייווצר נוקליאוזום. כדי לפענח את הצופן הזה בנו המדענים מודלים הסתברותיים שאיפיינו סדרות של רצפים גנטיים בעלי יכולת להתקפל וליצור את לולאות הנוקליאוזומים. לאחר מכן פיתחו אלגוריתם (מתכון חישובי) שמסוגל לעבד את המידע הגלום ברצף הגנטי של כרומוזום שלם, ולנבא באילו מקומות, לאורכו, ייווצרו ויתמקמו נוקליאוזומים. ניבויים אלה הצליחו לחזות, במידת דיוק טובה, את מיקומם של נוקליאוזומים במערכת חיה, בתאי שמרים.

 

תוצאות המחקר גם הראו, שלאורך האבולוציה למדו תאי השמרים לנצל את הצופן הנוקליאוזומי כדי לסייע לעצמם בתהליכים בסיסיים רבים. למשל, אחת מהתעלומות הגדולות בביולוגיה מולקולרית היא, כיצד תאים מצליחים לכוון את גורמי השיעתוק דווקא לאתרים מסוימים על ה-די-אן-אי, שאליהם חשוב שהם ייקשרו, ולא לאתרים אחרים, בעלי התאמה מבנית זהה, אשר מופיעים באופן מקרי במקומות רבים לאורך הדי-אן-אי. התעלומה נעוצה בעובדה, שאתרי הקישור הללו הם קצרים, מופיעים במקומות רבים על הכרומוזום, ואינם מכילים מידע על מידת החשיבות של האתר. המדענים הראו, שהמידע החיוני על חשיבות האתר מקודד, לפחות באופן חלקי, בצופן שאותו מצאו: האתרים החשובים נמצאים במקטעים גנטיים חופשיים מנוקליאוזומים, עובדה שמאפשרת גישה לגורמי השיעתוק השונים. לעומת זאת, האתרים המקריים, שמתאפיינים בהתאמה מבנית זהה (ולכן עלולים להטעות את גורמי השיעתוק), ממוקמים במקטעים שבהם נוצרים וממוקמים נוקליאוזומים, ולכן הם אינם נגישים לגורמי השיעתוק.

 

מכיוון שהחלבונים שמרכיבים את הנוקליאוזומים הם מהשמורים ביותר באבולוציה, המדענים משערים שהצופן שהתגלה שמור אף הוא, בבעלי-חיים רבים נוספים, לרבות בני-אדם. מחלות רבות, לרבות סרטן, מלוות, ואף נגרמות כתוצאה משינויים (מוטציות) בלתי-רצויים בארגון  הדי-אן-אי בכרומוזומים. תהליכים אלה עשויים להיות מושפעים מהנגישות של הדי-אן-אי לגורמי השיכפול והשיעתוק, ומארגונו של החומר הגנטי בנוקליאוזומים. לפיכך סבורים המדענים, כי הצופן שגילו עשוי לסייע בעתיד גם בהבנת המנגנונים שגורמים מחלות רבות.