על החיים ועל המוות

 

"איך מגדירים את קו הגבול בין החיים למוות?", שואל פרופ' דוד ולך מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע. רוב הרופאים מסכימים כיום, שהפסקה של פעימת הלב או של גלי המוח מהווה סימן למוות קליני בבני-אדם. גם במה שקשור לתאים חיים, המדענים סבורים שיש סימנים מובהקים שמצביעים על מוות. בנוסף, הם מזהים מולקולות מסוימות שקשורות באופן הדוק לתהליך המוות בתא. אבל, לפי מחקר חדש של פרופ' ולך וצוות בין-לאומי של חוקרים, ייתכן שלפחות אחת מהמולקולות האלה חיונית באותה מידה גם לקיום החיים התקינים של התא.

 

אנזימים מ"משפחת" קספייז ידועים כממלאים תפקיד מרכזי בתהליכי המוות בתאים, ומקובל להתייחס להפעלתם של חברי ה"משפחה" הזאת כאל סימן שהתא עבר תהליך בלתי-הפיך במסלול המוביל אותו להתאבדות. תאים עשויים להחליט להתאבד בגין כמה סיבות: פציעה, נזק שנגרם לחומר הגנטי די-אן-אי, זיקנה, או צורך בפינוי מקום לתאים חדשים. ללא התהליך הטבעי הבסיסי הזה, לא היו מתחוללים תהליכי היווצרות והתפתחות של איברים בעובר. מחלות כמו סרטן ומחלות אוטואימוניות קשורות לתקלות בתהליך האיבוד לדעת של תאים חיים, הקרוי אפופטוזיס.

 

ב20 השנים שבהן פרופ' ולך חוקר את האפופטוזיס, הוא הצליח לחשוף כמה מהתהליכים ומהמולקולות, לרבות אנזימים מ"משפחת" קספייז, המשתתפים בתהליך הזה. לפני שש שנים, בערך, הוא וחברי קבוצת המחקר שלו הפנו את מבטם אל הדרך שבה מולקולה אחת, קספייז-8 (שאותה גילו שנתיים קודם לכן) מתפקדת בעכברים. תוך שימוש בטכניקה הקרויה "נוק-אאוט גנטי" הם יצרו עכברים שהמטען הגנטי שלהם חסר את הגן המקודד את המידע הדרוש לייצורו של קספייז-8. הם שיערו שהתאים החיים של העכברים האלה "לא ידעו את המוות", ושאולי עקב כך גם משך חייהם של העכברים יתארך. אבל במקום זאת, העכברים הללו מתו בעודם עוברים. כך עלתה לראשונה האפשרות, שלאנזימי "משפחת" קספייז יש תפקידים נוספים בהתפתחותם של בעלי-חיים.

 

"לרוע המזל, כאשר מחיקת גן אחד גורמת לכל כך הרבה תוהו ובוהו בגופו של בעל-חיים, קשה מאוד לחקור את תפקידו של הגן הזה", אומר פרופ' ולך. אבל חידוש בטכנולוגיית ה"נוק-אאוט הגנטי" המריץ את חברי הצוות לנסות שוב לפתור את חידת התפקיד של קספייז-8. הטכניקה, הקרויה "נוק-אאוט מותנה", איפשרה למדענים למחוק את הגן באיברים שונים בזה אחר זה, או "לכבות" אותו בזמן מסוים.

 

בעשותם זאת למדו, כי ברקמות שונות קספייז-8 ממלא תפקידים השונים ביותר זה מזה. כך, למשל, כשמחקו את הגן בכבד, התוצאה הייתה יצירת תאים שסירבו למות - עוד הוכחה שאנזימי קספייז חיוניים לתהליך האפופטוזיס בתאים חיים של יונקים. אבל בניגוד לכך, "כיבוי" הגן במערכתזרימת הדם גרם לתוצאות הרות אסון: התאים לא התפתחו ולא התרבו כראוי, וכלי הדם העדינים הנימיים גם לא עוצבו בצורתם הרגילה, הבריאה, דבר שגרם למותם של העכברים (זאת הסיבה, כנראה, שהעכברים שחסרו את הגן במטען הגנטי של תאים בכל איברי גופם - לא שרדו). באופן דומה, "כיבוי" הגן בתאי גזע הדם שמהם מתפתחים כל תאי הדם לסוגיהם, גרם להפסקה מוחלטת בייצור תאי דם. מחיקתו בתאים שהיו הופכים למקרופגים (תאי דם לבנים ש"לועסים" והורגים גופים זרים כמו חיידקים החודרים לגוף), מנעה את התפתחותם, "הבשלתם" והתבגרותם של תאים חיוניים אלה.

 

איך ייתכן שאנזים הממלא תפקיד מרכזי בתהליכי מוות, מהווה גורם חשוב גם בתהליכים של קיום החיים ומניעת מוות? שאלה זו תעסיק מדענים רבים בעתיד הקרוב. פרופ' ולך מדגיש, שממצאי המחקר הזה מעלים יותר שאלות מתשובות. "שוב מצאנו שהמנגנונים לפיקוח ושליטה על החיים הרבה יותר מתוחכמים מהנראה לעין".

 

מחקר נוסף של פרופ' ולך וחברי קבוצת המחקר שלו, שפורסם באחרונה בכתב העת המדעי IMMUNITY, נבע מההתעניינות ארוכת השנים שלהם במנגנונים שבאמצעותם מצליחים תאים חיים להתגבר על המוות. לפני 20 שנה הראה פרופ' ולך, שההורמון TNF, המיוצר בתאי הדם הלבנים של המערכת החיסונית, מסוגל לגרום לכך שתאים אלה ייצרו חלבונים מסוימים שמעניקים להם חסינות בפני מוות. משפחת חלבונים נוספת, בשם NF-kB, מהווה מעין "שירות שליחים" המוביל את המסר של TNF בתוך התא, וכך מתווך בתהליך שמביא לייצור חלבונים המעניקים לתא חסינות בפני מוות. במחקרי המשך התברר, שכל החלבונים הקרובים ל-TNF (משפחת ה "TNF ליגנד") מסוגלים להפעיל את חלבוני NF-kB, אך כל אחד מחברי משפחה זו מפעיל את החלבונים האלה לצורך ויסותם של תפקודים תאיים אחרים.

 

לפני שבע שנים, תוך כדי חיפוש אחרי המנגנונים להפעלת חלבוני NF-kB, גילו חברי קבוצת המחקר של פרופ' ולך מולקולה בשם NIK, שמהווה חוליה אמצעית בשרשרת אירועים שמתחילה בקשירת חבר מ"משפחת" TNF לקולטן הממוקם ומוצג על צדו החיצוני של קרום התא, ומובילה להפעלת NF-kB. מולקולת NIK עוררה עניין בקרב המדענים, מפני שפעולותיה משפיעות על טווח קטן מאוד, יחסית, של תפקודים תאיים (בהשוואה לטווח התפקודים של "שחקנים" אחרים משרשרות ההפעלה של NF-kB).

 

אבל הדרך שבה NIK מקבל מסר מחבר "משפחת" TNF ליגנד המגיע מחוץ לתא, והדרך שבה הוא מעביר את המסר הזה לחבר ממשפחת ה-NF-kB, עמדו במרכז דיונים רבים בין מדענים ממקומות רבים בעולם. חלק מהמדענים סברו, ש- NIK מנהל את התקשורת שלו, המובילה להפעלת NF-kB, באמצעות רצף אחד ויחיד של יחסי-גומלין עם מולקולות שונות, המאפשר העברת מסרים מקרום התא אל החומר הגנטי האצור בגרעינו.

 

אבל במחקר של פרופ' ולך וחברי קבוצת המחקר שלו התברר, שהתיאור הזה אינו נכון במציאות. המדענים גילו, ש- NIK מסוגל לשלוח הודעות בשני מסלולי תקשורת שונים, הנבחרים על פי זהות הקולטן שאליו נקשר "נושא המסר", הלוא הוא החבר ב"משפחת" TNF. פעילותו זו של NIK קשורה באופן בררני לבקרת הייצור והתפקוד של תאי הדם הלבנים של המערכת החיסונית.

 

פיתוח תרופות חדשות, המיועדות לעכב ולבלום את פעולתו של NIK, עשוי לקדם את הטיפול במחלות הנובעות מפעילות בלתי-רצויה של תאי דם לבנים של המערכת החיסונית, הגורמת, בין היתר, לדחיית איברים מושתלים, התקפי אסטמה, ומחלות אוטואימוניות כגון סוכרת מסוג 1 ("סוכרת נעורים"), זאבת, ועוד.