חלבונים באוויר

 

כל הפילים הגדולים אמנם לעגו לדמבו, אך כעת לפילון המעופף יש במה להתגאות: הוא נתן השראה לדימוי המתאר הישג משמעותי שהושג באחרונה בחקר החלבונים. המדען האמריקאי ג'ון פן, שזכה בפרס נובל בכימיה בשנת 2002 על המצאת שיטה המאפשרת לחקור את המבנה של חלבונים גדולים וכבדים תוך כדי "העפתם" באוויר, אמר בנאומו בקבלת הפרס ששיטתו נתנה "כנפיים לפילים מולקולריים".

 

ד"ר מיכל שרון, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, לוקחת את השיטה הזאת צעד אחד קדימה: היא נותנת כנפיים ל"עדרים" שלמים של פילים מולקולריים. בניסיונות שנועדו לפענח את מבניהם של חלבונים, היא מעיפה לאוויר צברים הבנויים ממספר חלבונים.

 

המבנה החלבוני העיקרי שמעופף במעבדתה של שרון קרוי פרוטיאסום. זוהי מכונה מולקולרית הפועלת בתאים חיים, מפרקת - ומכינה למיחזור - חלבונים בלתי רצויים. מיחזור זה חיוני לתהליכים רבים בתא, החל מתיקוני די-אן-אי וכלה במוות מתוכנן של תאים. שיבושים בעבודת הפרוטיאסום עלולים להוביל למחלות רבות. כך, משקעי חלבון שלא התפרקו כראוי עלולים להוביל להתפתחות מחלת אלצהיימר או למחלות מוח ניווניות אחרות. אם לא מפרקים בזמן את המולקולות שגורמות להתרבות תאים, התאים ממשיכים להתרבות ללא בקרה, כפי שקורה בסרטן. בנוסף, פירוק לא נכון של חלבונים עלול לגרום לטעויות בתגובה החיסונית, כפי שקורה במחלות אוטו-אימוניות. כתוצאה מכך, כדי להבין מחלות רבות ולטפל בהן, חיוני להבין את דרך עבודתו של הפרוטיאסום.

 

מעבדתה של ד"ר שרון היא הראשונה בארץ ואחת הבודדות בעולם המתמקדת בחקר מבנים גדולים של חלבונים. לשם כך היא משתמשת בספקטרומטריית מאסות (ראו מסגרת). פיענוח המבנה של הפרוטיאסום הוא אתגר עצום: הוא בנוי מ-33 חלבונים  (או יותר), המקיימים ביניהם מערכת סבוכה של יחסי גומלין. לאלה יש להוסיף "עובדים זמניים" בדמותם של חלבונים הנקשרים למשך תקופות קצרות בלבד.

 

ד"ר שרון עובדת בעת ובעונה אחת על שלושה פרויקטים. האחד מתמקד בחלק של הפרוטיאסום הקרוי 19S וידוע כ"מוח", מפני שהוא מזהה את החלבונים המיועדים לפירוק. במחקר הבתר-דוקטוריאלי שביצעה באוניברסיטת קיימברידג' שבאנגליה, היא פיענחה חלק מהמבנה של ה"מוח" הזה, וכעת היא מתכוונת לפענח את המבנה כולו, הכולל 18 תת-יחידות שונות. בפרויקט אחר, אותו היא מבצעת בשיתוף עם פרופ' חיים כהנא ופרופ' יוסף שאול מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, היא מתמקדת בחלק אחר של הפרוטיאסום הקרוי 20S. בכוחות משותפים הם בודקים את ההשערה, שחלק זה יכול לתפקד כ"שואב אבק" של התא בכך שהוא מסלק את כל החלבונים שאינם מקופלים. בפרויקט השלישי חוקרת ד"ר שרון את המבנה של הסיגנלוסום, מבנה חלבוני נוסף שמנהל את סימון החלבונים המיועדים לפירוק כדי שה"מוח" של הפרוטיאסום יוכל לזהות אותם.

 

מחקרים אלה מיועדים לגלות את המבנה הכולל של הפרוטיאסום ושל מבנים חלבוניים אחרים, דבר שאי-אפשר היה להעלותו על הדעת לפני פיתוחן של הטכנולוגיות החדשות. הבנת המבנה תספק מידע חשוב על פעילותם של צברים חלבוניים אלה גם בבני-אדם בריאים וגם בעת מחלה. 

ספקטרוסקופיה של מאסות פותחה עוד ב-1898, וכעת מסתייעים בה לשימושים רבים ושונים, החל מזיהוי חומרים ועד לבירור המבנה שלהם. בשיטה זו הופכים את החומר לגז המורכב מחלקיקים טעונים, וחוקרים את התכונות של חלקיקים אלה על-פי היחס בין המאסה שלהם למטענם החשמלי. זמן רב אי-אפשר היה לחקור מולקולות ביולוגיות גדולות בשיטה זו, כיוון שהן לא שרדו את "ההפצצה" הנדרשת להפיכתם לגז. מצב עניינים זה השתנה בשנות ה-80, עם המצאת שיטות שאיפשרו "להעיף" חלבונים באוויר בעדינות (כמו שיטתו של ג'ון פן). האפשרות לחקור בדרך זו צברים חלבוניים שלמים עלתה רק בסוף שנות ה-90, והטכנולוגיה המאפשרת זאת קיימת כיום במעבדות ספורות בעולם, ובהן מעבדתה של ד"ר מיכל שרון במכון ויצמן למדע.

 

במערכת ספקטרומטריית המאסות  שבמעבדתה מעבירה ד"ר שרון כמויות זעירות של צברים חלבוניים דרך מחט מצופה זהב, ומעיפה אותם כטיפות טעונות מטען חשמלי. שיטה זו קרויה ננו-אלקטרוספריי, והיא מאפשרת לחקור כמויות זעומות במיוחד של החומר, ולעבוד עם מבנים לא-סימטריים ולא אחידים. תכונה זו חשובה במיוחד בחקר מבנים ביולוגיים כמו הפרוטיאסום.