הרואה את הנצמד

01.09.2002
מימין לשמאל: אלכס חפץ, בועז שפירא, ד"ר מירי איזנשטיין, אלכס ברצ'נסקי ואפרת בן-זאב. הכרה ביולוגית
 
קבוצה של מדענים וסטודנטים ממכון ויצמן למדע הצליחו בניסוי CAPRI העולמי, כאשר הציגו תחזיות טובות באשר למבנים המרחביים התלת- ממדיים של שלושה תצמידים בין זוגות של חלבונים ידועים. בניסוי CAPRI ("הערכה ביקורתית לניבוי מגעים בין חלבונים") משתתפים השנה 16 צוותים של מדענים מהמעבדות וממכוני המחקר החשובים בעולם. עד היום הם התבקשו לחזות מראש את צורת המבנה של שלושת התצמידים הנוצרים כאשר שלושת זוגות החלבונים נצמדים זה לזה. צוותי מחקר אחרים, שעבדו באופן בלתי- תלוי, חקרו באותו זמן - ופיענחו - את המבנים האמיתיים שיוצרים אותם זוגות חלבונים בהיצמדם. עם גילוי המבנים האמיתיים הושוו אליהם תחזיותיהם של כל המשתתפים בתחרות, ונמצא כי רק הקבוצה ממכון ויצמן למדע הגישה תחזיות טובות לכל שלושת התצמידים.
 
הצוות ממכון ויצמן למדע כלל את ד"ר מירי איזנשטיין מיחידת השירותים הכימיים, ואת תלמידי המחקר אפרת בן-זאב, אלכס ברצ'נסקי, אלכס חפץ ובועז שפירא מהמחלקה לכימיה ביולוגית (מנחה נוסף לעבודות המחקר של הסטודנטים הוא פרופ'אפרים קציר מהמחלקה לכימיה ביולוגית). ד"ר איזנשטיין השתתפה בצוות אחר של מדענים ממכון ויצמן, שזכה בתחרות דומה לפני שש שנים. צוות זה, שבראשו עמד פרופ' קציר, כלל גם את פרופ' אשר פריזם, ואת תלמיד המחקר דאז, יצחק שריב, המכהן היום כמנכ"ל חברת "ידע" .
 
חיזוי המבנה המרחבי התלת-ממדי של תצמידים בין חלבונים שונים הוא תחום עיסוק שחשיבותו והיקפו גוברים והולכים בעידן שלאחר השלמתו של פרויקט הפיענוח והמיפוי של גנום האדם. בעידן זה מתמקדים המחקרים במאמץ לפענח ולהבין את המבנה ואת התפקוד של החלבונים, שהרצף הכימי שלהם צפון בגנים. החלבונים הם אבני הבניין העיקריות של גוף האדם. עודף וחוסר בחלבונים מסוימים, וכן תפקוד לקוי או מוגזם של חלבונים אחרים, הם הגורמים לחלק ניכר של המחלות וההפרעות הבריאותיות הידועות. תרופות רבות המצויות כיום בשימוש אינן אלא חלבונים, או קטעי חלבונים, הנצמדים לחלבוני הגוף, מאיטים או בולמים אחדים מהם, ובכך מגבירים את פעילותם של אחרים. פיתוח של תרופה חדשה מבוסס במקרים רבים על התאמת חלבון כלשהו שייצמד לחלבון אחר (למשל, במטרה למנוע מאותו חלבון להתקשר לחלבון אחר, ולפתוח בכך תהליך לא רצוי).
 
בתהליך פיתוח מסוג זה מנסים המדענים, לא אחת, לחזות מראש את המבנה שייצרו שני חלבונים (או יותר) בהיצמדם. חיזוי כזה עשוי להקל על המשך המחקר במידה רבה, במיוחד כאשר פיענוח המבנה האמיתי של התצמיד נתקל בקשיים. אחת הטכניקות לביצוע תחזיות מסוג זה מבוססת על שימוש במודלים מתמטיים ממוחשבים של החלבוניםהידועים. המודלים הממוחשבים מוצגים אלה כלפי אלה בזוויות ובמיקומים שונים, במטרה למצוא את התנוחה המתאימה ביותר להיצמדות ביניהם (ההתאמה נבחנת מבחינת הצורה והמאפיינים הכימיים כאחת). פעולה זו מבוצעת באמצעות אלגוריתם, מתכון ממוחשב שנבנה במיוחד כדי לחפש ולמצוא את הנקודות שבהן החלבונים "עוגנים" זה על פני זה בתהליך ההיצמדות ביניהם. ניסוי CAPRI הוא, למעשה, תחרות מתמשכת בין אלגוריתמים שונים שנבנו לאותה מטרה.
 
חיזוי המבנה שייצרו שני חלבונים בהיצמדם הוא משימה קשה, הן בשל המורכבות הרבה (הגיאומטרית והכימית) של המולקולות האלה, והן בשל העובדה שתוך כדי היצמדות החלבונים משנים את המבנה החופשי המוכר שלהם. כדי להתמודד עם הקושי הזההשתמשו מדעני מכון ויצמן למדע במודלים ממוחשבים המציגים את שתי המולקולות שנקבעו על-ידי מארגני התחרות כגופים קשיחים המעוצבים על-פי המבנה החופשי של המולקולות האלה, כלומר, כפי שהן מעוצבות כשאינן קשורות לשום מולקולה אחרת. באמצעות אלגוריתם ייחודי שפותח במכון הציגו המדענים את הדגמים הממוחשבים הקשיחים האלה זה לעומת זה, בתצורות שונות, תוך שהם בוחנים את נקודות המגע ביניהם. לכל נקודת מגע הם נתנו ציונים לפי איכות ההתאמה הכוללת. ציון זה התבסס על שיקלול שיעור ההתאמה הגיאומטרית-מרחבית, ובמידה פחותה, שיעור ההתאמה האלקטרוסטטית. במהלך המחקר שינו המדענים ושיפרו את האלגוריתם שלהםבמטרה לכלול בחיזוי גם את השינויים שמתחוללים במבניהם של החלבונים החופשיים כשהם מתקרבים זה לזה בתהליך ההיצמדות ביניהם. שינויים אלה - המבוססים על חישובים והערכות - חייבים להתבצע בזהירות רבה, שכן טעות בתחום זה עלולה לגרום לשינוי שגוי במבנה של אחד מהחלבונים הנצמדים, דבר שבהכרח יוביל את חיזוי המבנה של התצמיד לסמטה ללא מוצא.
 
מדעני מכון ויצמן למדע ביצעו את המשימה הזאת בהצלחה מלאה: הם היו היחידים מבין 16 צוותי המחקר שהשתתפו בניסוי הבין- לאומי שהצליחו להציג תחזיות טובות של מבני שלושת התצמידים.
 
שלוש התחזיות להיצמדות זוגות החלבונים
 

לשיתוף:

 

 

 

 

פודקאסטים
אינסטגרם