אפקט הדומינו

 

התא החי חשוף לאלפי אותות המעבירים אליו מסרים מהסביבה. בתא עצמו פועלת מערכת תקשורת המעבירה מסרים מהסביבה החיצונית אל אתרי התגובה שבתוך התא. פגיעה במרכיבי המערכת הזאת משבשת את מהלך החיים התקין של התא וגורמת להתפתחות מחלות.

 

המוצבים הקדמיים של מערכת התקשורת התאית, הראשונים שחשים את הגירוי החיצוני, הם קולטנים הממוקמים על דופן התא. ידועים היום כ-3500 סוגי קולטנים הקושרים אליהם הורמנים, גורמי גידול ןמולקולות אחרות. ההתקשרות בין הגורם החיצוני לקולטן שלו יוצרת אות הפותח שרשרת של העברת אותות, שתחילתה בדופן התא וסיומה באתרי התגובה - גרעין התא או אברונים תוך - תאיים אחרים.

 

למשל, ההתקשרות בין מולקלת אינסולין לקולטן שלה המוצג על דופן התא פותחת שרשרת אותות היוצרת שני קווי תקשורת עיקריים: קו תקשורת אחד מחבר בין האינסולין הצמוד לקולטן ובין אנזים מיוחד הקרוי "מוביל הגלוקוז" המשייט בחלל התא. עם קבלת המסר האנזים משנה את צורותו ונע אל קרום התא, קושר אליו מולקולות גלוקוז ממחזור הדם, ומכניס אותן אל תוך התא. קו התקשורת השני מוביל מן הקולטן (הקשור לאינסולין ) אל גרעין התא, ובו מופעלים הגנים שתוצריהם מנצלים את הגלוקוז לצורכי התא.

 

אלפי תגובות כאלה מתחוללות בתא, ולשם כך דרושים, לכאורה, מסלולי תקשורת. אבל למרבה הפלא, בתא בוגר יש רק כעשרה מסלולי העברת אותות המגיבים מייד לגירויים חיצוניים . "מערכת התקשורת בתא דומה למערכת הטלפונים, שבה אותם קווי תקשורת משרתים את כל המנויים. עשרה קווים בסיסיים מסוגלים לייצר מספר רב של אותות באמצעות השילובים השונים ביניהם", אומר פרופ' רוני זגר מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע.

 

ברשת התקשורת התוך-התאית האותות עוברים ממקום למקום באמצעות העברת מולקולות של זרחן מחלבון לחלבון, בתהליך הקרוי זירחון. המשימה הזאת נעשית ברוב המקרים באמצעות שתי קבוצות אנזימים: קינאזות ו-"GTP-אזות". שתי קבוצות האנזימים האלה מורידות מולקולת זרחן מ"מובילי זרחן" שמסתובבים בתא (מולקולות המכונות ATP וGTP ) ומעבירות אותה לחלבונים המשתתפים בהעעברת המסר. כך "מתגלגל" האות מחלבון לחלבון במסלול התקשורת עד שהוא מגיע ליעדו הסופי - למולקולות המטרה היוצרות את התגובה הדרושה. "זהו מעין אפקט דומינו שבו כל לבנה מפילה ומפעילה את זו שעומדת אחריה בשורה אומר פרופ' זגר.

 

אחד ממסלולי התקשורת המרכזיים בתא מתחיל בקולטן הקושר גורם גידול ששמו ( EGF(Epidermal Growth Factor. ההתקשרות בין EGF לקולטן שלו פותחת שרשרת אותות המעבירים את המסר מקרום התא ועד הגרעין, שם ניתנת הפקודה להפעלת הגנים המקודדים לחלבונים המשתתפים בחלוקת התא. פגיעה כלשהי באחד מרכיבי השרשרת משבשת את המסר ופוגעת בתהליך החלוקה של התא. כשבקרת החלוקה נפגעת, התא מוסיף להתחלק בלא הרף ויוצר גידול סרטני. אבל, כיצד המסר עובר מהקולטן המזורחן הלאה? זו השאלה שבה התמקד פרופ' רוני זגר.

 

במחקר בתר-דוקטוריאלי שביצע במעבדתו של אדווין קרבס באוניברסיטת וושינגטון בסיאטל, התמקד פרופ' רוני זגר בחיפוש מולקולות ממשפחת הקינאזות המשתתפות בהעברת המסר. הוא גילה את אחת המולקולות המרכזיות המכונה קינאזת MAP (או, בקיצור, MAPK ). מולקולה זו היא, למעשה, אנזים המוריד מולקלת זרחן מ"מובילי זרחן" המשוטטים בתא, ומעביר אותה לחלבונים אחרים האחראים לוויסות תהליכי החלוקה של התא.

 

"נמצא שבמבנה המולקולרי של MAPK יש מעין 'כיס' שבו מצויים שני אתרים חשובים לתהליך הזירחון". אומר פרופ' זגר.

 

"לאחד מהם מתקשר 'מוביל הזרחן' שפורק שם מולקולת זרחן, ולשני מתקשר החלבון המקבל את הזרחן. שני האתרים האלה חבויים בתוך לולאה השומרת אליהן כמו שומר סף ומונעת את ההתקשרות. במחקרים שביצענו מצאנו את האנזים הגורם לשחרור הלולאה ומאפשר את ההתקשרות בין MAPK ובין החלבון המעביר את המסר. מנגנון שחרור הלולאה באמצעות זירחון הוא מנגנון ההפעלה של מרבית הקינאזות בטבע".

 

MAPK הוא האנזים המרכזי המשתתף בתקשורת התוך-תאית, והוא מעורב ברוב מסלולי העברת האותות בתא. כדי להשתתף בהעברת האותות האנזים חייב לעבור ממצב נייח למצב פעיל. פרופ' זגר מצא, שכאשר MAPK מצוי במצב נייח, הוא קשור לחלבונים העוגנים על השלד התאי (ולכן הם קרויים "חלבוני עוגן" ). "הצמדנו בווידאו, כשהוא פועל בזמן אמיתי", אומר זגר. "כשצפינו בסרט, ראינו שלאחר הפעלת הקולטן ה-EGF הוא מתנתק ממקומו ומתחיל לנוע אל עבר הגרעין. נוסף על כך מצאנו, שמולקולות הזרחן שהוא קולט בתהליך מעבר האות יוצרות מנוף שמשחרר אותו מהקישור לחלבוני העוגן ומאפשר לו לנדוד אל הגרעין".

 

 

 

 

 

מה גורם לתא נורמלי להפוך לתא סרטני? ידוע כי שינויים במספר קטן יחסית של גנים - הקרויים פרוטואונקוגנים - יכולים לגרום לאיבוד השליטה על תהליכי חלוקת התא, דבר שמשמעותו עלולה להיות התפתחות סרטן.

 

חלבונים רבים הנמצאים במסלול העברת אותות החלוקה מקרום התא לגרעין הם תוצרי הפרוטואונקוגנים. הבקרה על תהליכי העברת האותות נעשית לרוב בדרך של ויסות מספר הקולטנים הקושרים את גורמי הגידול. מוטציה בגנים המקודדים לקולטנים האלה עשויה לגרום להפעלה מוגברת שלהם. במצב כזה גובר האיתות, והתא מקבל פקודות חלוקה בלא הרף. "כל סוגי הסרטן נובעים במידה רבה מפגמים בבקרה על חלוקת התא. מצאנו שחלבונים רבים במסלול העברת אותות החלוקה שבו משתתף האנזים MAPK הם פרוטו-אונקוגנים. כשהם עוברים מוטציה, הם מתחילים לשדר אותות חלוקה בלא הרף. השידור הבלתי-פוסק של האותות מפעיל ביתר שאת גם את MAPK. ואכן, שלבים מסוימים של התהליך הסרטני מאופיינים בפעילות גבוהה שלו". אומר פרופ' זגר.

 

הגילוי הזה העלה את הרעיון, שעיכוב פעילות האנזים יביא לבלימת או להאטת תהליכים סרטניים מסוימים". ואמנם, חברות רבות ברחבי העולם מנסות לפתח מעכבים ל-MAPK, אך עד כה תרופות אלה אינן משיגות את המטרה. פרופ' זגר מצא את הסיבה לכך. באמצעות נוגדנים ייחודיים שפיתח, גילה שלאנזים MAPK יש "אח תאום לא זהה", שמבנהו שונה במעט מזה של האנזים המקורי. "השינוי מתבטא באזור הבקרה של האנזים, ולכן המעכבים הרגילים אינם אינם פועלים אליו", אומר פרופ' זגר. "האנזים הזה מופעל ביתר שאת בשעת גירוי כרוני, כמו מצב סרטני או מצב דלקתי. ייתכן שדווקא הוא ממלא תפקיד מכריע בהתפתחות סרטן. אנחנו מנסים עתה לפתח מעכבים ייחודיים שיעכבו את פעילותו, וכך אולי נצליח לעכב את החלוקה הבלתי-מבוקרת של התא - בלי לפגוע בתגובתו לאותות תקינים. אנחנו מאמינים שהמחקרים האלה יספקו מידע על מערכות הבקרה שפועלות בעת חלוקת התאים, ועל הדרכים שבהן הן משפיעות על ההתמרה הסרטנית.