גנום האדם: פרופיל 21

 

יש אנשים שמטפסים על הרים "מפני שהם שם". אותו דחף אנושי טיפוסי לכיבוש הלא נודע הוביל בעשור האחרון את הביולוגים המולקולריים אל תוך גרעיני התאים המרכיבים את גוף האדם, שם חשפו ומיפו את התוכנית התורשתית לבנייתו ולפעולתו של גוף האדם. כמו המירוץ אל קוטבי כדור-הארץ והמירוץ אל הירח, גם פרויקט הגנום התקדם בשנים האחרונות במירוץ תחרותי בין מדעני הפרויקט הציבורי הרב-לאומי לבין קבוצה של מדענים ואנשי עסקים שאפתניים מחברת "סלרה ג'נומיקס"; תחרות שנמשכה שני עשורי שנים על פני ארבע יבשות, ועשתה רק טוב למדע, לכלכלה, ולכל בני-האדם באשר הם. פיענוחו ומיפויו של גנום האדם, כפרויקט שאפתני ותחרותי, יכול לפיכך להיחשב מכל הבחינות לפרויקט אנושי אופייני. בפראפראזה על שירו הידוע של רודיארד קיפלינג אפשר לומר: "אם רק תדע לחשוף את הלא נודע שבקרבך, או אז אדע שאדם הינך".

 

כרומוזום 22 היה הראשון שרצף ה- DNA שלו פוענח במלואו. מיד אחריו, כמו יעקב אחרי עשיו, בא כרומוזום 21 שמדעני מכון ויצמן השתתפו בפיענוח הרצף הגנטי שלו. אחר כך באה ההכרזה המשותפת של מינהלת הפרויקט הציבורי וחברת "סלרה" על השלמת הטיוטה של גנום האדם במלואו. השאר, כמו שנאמר, יהיה להיסטוריה .

 

חברת "סלרה" נכנסה לעסקי הגנום במטרה לגרוף מיליונים מהעובדה שכל אדם הוא מיליארדר גנטי. בכל אחד מתאי גופנו חבוי רצף תורשתי המכיל כשלושה מיליארד זוגות של בסיסים, שהביולוגים המולקולריים רואים בהם מעין "אותיות" המרכיבות את הצופן לבנייתו ולפעולתו של גוף האדם. אבל כמה "מלים", או "משפטים" נוצרים מכל ה"אותיות" האלה? כמה גנים בדיוק מרכיבים את גנום האדם? בתחילת הפרויקט העריכו רבים שמדובר בכ-100,000גנים, אבל עם השלמת ריצופו של כרומוזום  21נראה שהמספר קרוב יותר ל -40,000. בסך הכל, פי שניים מכמות הגנים של זבובי הפירות. .

 

הודות לפרויקט הגנום יכולים הביולוגים לקרוא את ספריית המידע האדירה הזאת, אלא שלמעשה זוהי רק תחילתו של מסע מחקר שיימשך עוד כמה עשורי שנים. בסופה של הדרך הזו יפוענחו מבניהם ותפקודיהם של כל החלבונים, שהם המרכיב העיקרי בגוף האדם. כך או אחרת, סיומו של פרויקט הגנום הוא ציון דרך חשוב בדרך לפיתוחה של רפואה חדשה שתתבסס על יכולת לתקן "תקלות גנטיות" הגורמות מחלות שונות, ואף על יכולת למנוע את הופעתם של פגמים גנטיים מולדים כגון מחלת אלצהיימר, סוגים מסוימים של לוקמיה, ותסמונת דאון, הפוגעת באחד מכל 700יילודים.

 

פרופ' יורם גרונר, המשנה לנשיא מכון ויצמן, חוקר את הביולוגיה המולקולרית של תסמונת דאון, ובמסגרת זו תרם רבות לחקר כרומוזום 21ומעורבותם של גנים הנמצאים בו בגרימת הפגמים המופיעים בתסמונת. תסמונת דאון נגרמת כתוצאה מהופעה של שלושה כרומוזומי 21בגרעיני תאים שהיו אמורים להכיל רק זוג כרומוזומים כאלה. כרומוזום 21הוא הכרומוזום הקטן ביותר בגנום האדם, ועם השלמת פיענוח הרצף הגנטי שלו התברר, שהוא מכיל 225גנים - רק רבע מכפי שהעריכו המדענים בתחילת הפרויקט. ועם זאת, זהו מעט המחזיק את המרובה. גנים אלה הם המפתח להבנת תסמונת דאון. 

 

המסע לפיענוח מעורבותם של גנים מכרומוזום 21בתסמונת דאון החל במכון ויצמן לפני כעשרים שנה, במעבדתו של פרופ' גרונר. "מחלות גנטיות נגרמות בדרך-כלל על-ידי גנים שעברו מוטציה המובילה לייצור כמויות קטנות מדי של חלבון, או לייצורם של חלבונים פגומים שאינם מתפקדים כראוי", אומר פרופ' גרונר. "אבל בתסמונת דאון, הבעיות נגרמות על-ידי גנים נורמליים המבוטאים יתר על המידה". גרונר אומר שעוד בשנות הששים התברר, שתסמונת דאון נגרמת כתוצאה מהימצאותם של שלושה כרומוזומי 21בגרעיני התאים, במקום זוג כרומוזומים. אבל עברו עוד כעשרים שנה עד שאפשר היה להתחיל לחקור ולרדת לשורשיה הגנטיים-מולקולריים של התסמונת. בשנות השמונים, עם התפתחותן של טכניקות לבידוד ולשיבוט גנים, יצאו פרופ' גרונר וחברי קבוצת המחקר שלו למסע אל נבכי הכרומוזום הזעיר. 

 

השאלה הראשונה שהעסיקה אותם היתה: כיצד הימצאותו של העתק נוסף מגן נורמלי יכולה לגרום פגמים חמורים כמו אלה שמופיעים בתסמונת דאון. כבר בתחילת הדרך נפל חשדם של החוקרים על הגן1 SOD בגוף. לשם בירור החשד הזה בודד צוות של פרופ' גרונר את הגן ופיענח את רצף ה- DNA שלו. היה זה הגן הראשון מכרומוזום 21 שבודד ושרצף ה- DNA שלו פוענח. מבצע זה איפשר לפרופ' גרונר ולצוותו לחקור את התופעות השליליות הנגרמות בעטיו של ביטוי יתר של גן בודד הממוקם בכרומוזום 21. ממצאים אלה היוו את תחילת הביולוגיה המולקולרית של כרומוזום 21.

 

צעד גדול בוצע כאשר גרונר וצוותו יצרו עכברים טרנסגניים שהמטען הגנטי שלהם הכיל את הגן האנושי, והם העבירוהו לצאצאיהם בתורשה. עכברים אלה גילו חולשה בהפעלת הגפיים, כתוצאה מפגיעה בתפקודם של צמתי התקשורת (סינפסות) בין העצבים לשרירים. תופעה זו שכיחה בקרב הנפגעים מתסמונת דאון. ממצאים אלה הביאו את פרופ' גרונר להציע, שסימפטומים ייחודיים המרכיבים את מכלול התופעות הקשורות לתסמונת דאון נגרמים כתוצאה מביטוי רב מדי של גנים מסוימים המצויים בכרומוזום 21. משמעותו של ה"ביטוי הרב מדי" היא הימצאות כמות גדולה מדי של חלבונים מסוימים בתאים, דבר שפוגע בהתפתחות איברים ובתפקודם. 

 

בסדרת ניסויי המשך הראו פרופ' גרונר וצוותו, כי רמות לא מאוזנות של חלבון 1 SOD חשפו את התא לתהליך מוגבר של חימצון, שהגביר את פגיעותו של התא לתופעות לוואי הנגרמות מביטוי יתר של חלבונים אחרים המקודדים בגנים הממוקמים בכרומוזום 21. כך, למעשה, מתחוללת התסמונת כתוצאה מתהליכי משוב: גן אחד "מכשיר את התא" לנזק שגורם לו חלבון המקודד בגן שני, וכתוצאה מהנזק הזה גדלה יכולתו של הגן הראשון לגרום נזקים לסביבתו הקרובה.

 

המינהלה הרב-לאומית של פרויקט הגנום הקימה מערכות שיתוף גדולות (תאגידים) בין חוקרים ממדינות שונות. כל תאגיד כזה התמקד בכרומוזום אחד. כך, למעשה, מדענים ממדינות ומיבשות שונות שיתפו פעולה ותיאמו ביניהם מהלכים מחקריים ו"סידור עבודה" לפיענוח המקטעים הגנטיים הרבים הכלולים בכרומוזום 21. פרופ' גרונר, שהיה חבר בתאגיד לפיענוחו של כרומוזום 21, מסביר: "זה דומה לבניית מנהרה. הצוותים היו חייבים לתכנן בקפדנות את מסלול ההתקדמות שלהם, כדי למנוע כפילויות ובזבוז משאבים מחד גיסא, וכדי להבטיח שייפגשו בסוף, מאידך גיסא". במקרה של כרומוזום 21 איתרע מזלו של פרופ' גרונר, והגן AML1 שבו חשד שהוא מעורב בגרימת לוקמיה הקשורה לתסמונת דאון, היה ממוקם בנקודת המפגש של שני צוותים בין-לאומיים: הצוות היפני והצוות הגרמני. כתוצאה מכך, העיסוק המדעי בקביעת רצף ה- DNA של הגן היה כרוך בלא מעט ביו-פוליטיקה, שכללה משאים ומתנים עם מדענים מרקעים תרבותיים שונים מאוד אלה מאלה )גרמנים ויפנים(. אבל בסופו של דבר הגיע המו"מ לחוף מבטחים, קבוצות המחקר נפגשו, משימת פיענוח רצף ה- DNA הושלמה, ותאגיד מדעני כרומוזום 21 שם עתה את פניו אל השלב הבא: זיהוי כל הגנים הכלולים בכרומוזום והבנת דרך פעולתם.

 

 

* גנום האדם מכיל 3.1 מיליארד זוגות בסיסים ("אותיות").

 

*בתחילה סברו שהגנום מכיל 100,000 גנים, אבל עכשיו נראה שהמספר קרוב יותר ל-40,000

 

*רק 3% - 10% מהגנים נושאים מידע החיוני לגוף. היתר נחשבים ל"אשפה גנטית" חסרת ערך.

 

*גנום האדם נבדל מגנום הקוף ב-1.5% בלבד.

 

*60% מגנום האדם הם גנים זהים בקירוב לגנים הכלולים במטען הגנטי של זבוב פירות.

 

*פרופ' יורם גרונר, המשנה לנשיא המכון, בודד ושיבט את הגן SOD1 שנמצא בכרומוזום 21. גן זה מעורב בגרימת סימפטומים מסוימים של תסמונת דאון. פרופ'  גרונר וצוות מרכז הגנום על-שם קראון היו ועודם חברים בתאגיד העולמי לפיענוח הגנטיקה המולקולרית של כרומוזום 21. במסגרת התאגיד הזה פוענח רצף הגן AML1 המעורב בגרימת לוקמיה בבני אדם.

 

*פרופ' משה אורן, דיקן הפקולטה לביולוגיה, גילה את הרצף המולקולרי של הגן מדכא הסרטן p53. גן זה מעורב בכמחצית מקרי הסרטן בבני אדם.

 

*ד"ר אורלי ריינר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית הצליחה לבודד ולשבט את הגן LISI הכלול בכרומוזום 17. גן זה גורם תופעה גנטית קטלנית הקרויה "תסמונת המוח החלק".

 

*פרופ' דורון לנצט, ראש המרכז לחקר גנום האדם על שם קראון שבמכון, מכהן בתפקיד העורך של כרומוזום 17, הכולל גנים רבים הקשורים לחוש הריח, נשוא מחקריו של פרופ' לנצט.