פרופ' יורם גרונר ממכון ויצמן למדע יקבל ביום חמישי את פרס רוטשילד במדעי החיים

פרס רוטשילד במדעי החיים יוענק ביום חמישי השבוע לפרופ' יורם גרונר ממכון ויצמן למדע, על מחקריו המקוריים ותגליותיו פורצות הדרך בביולוגיה המולקולרית של תסמונת דאון, שהצביעו על קשר ישיר בין עודף גנים מכרומוזום 21 והופעת תסמינים קליניים של המחלה, והוכיחו את תיאורית מינון גני עודף כגורם להתפתחות תסמונת דאון.

הפרס בהנדסה יוענק לפרופ' אברהם למפל, מהטכניון. הפרס בחקלאות לפרופ' שלום אפלבום מהאוניברסיטה העברית, הפרס במדעי החברה לפרופ' אריאל רובינשטיין מאוניברסיטת תל-אביב, והפרס במתמטיקה לפרופ' דוד קשדן, מהאוניברסיטה העברית.

הפרסים יוענקו בנוכחות נציגי ממשלת ישראל ונציג משפחת רוטשילד.
 
פרופ' יורם גרונר: בעקבות הבסיסי המולקולרי לתסמונת דאון

בימים שבהם הגנטיקה עשתה את צעדיה המולקולריים הראשונים, קל היה, יחסית, לאמץ תפיסה שלפיה גן פגום עלול לגרום להפרעות בתפקוד הביולוגי של הגוף, ואפילו למחלות. אבל מה קורה כאשר במטען הגנטי קיימים יותר מדי עותקים תקינים של גן מסוים? האם עודף גנים תקינים עלול לגרום תופעות שליליות? התשובה על השאלה הזאת לא הייתה ברורה, שכן עותקים רבים מדי של אותו גן לא בהכרח מביאים לייצור כמות עודפת של החלבון המקודד בגן. ובסופו של דבר, החלבונים הם השחקנים האמיתיים במגרש של התאים החיים. הגנים "רק" צופנים את המידע הנחוץ לבנייתם. בנוסף לחוסר הבהירות בשאלה זו, עמדו לנגד עיניהם של הגנטיקאים דוגמאות רבות מעולמם של הצמחים, שם ריבוי עותקים של גנים תקינים היא תופעה רווחת (ובעלת חשיבות בהתפתחות), שאינה גורמת הפרעות כלשהן.

זה ההקשר שבו יש לראות את עבודתו החלוצית של פרופ' יורם גרונר, שהקים את המחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע (כמיזוג של המחלקה לגנטיקה עם המחלקה לווירולוגיה), ושבהמשך כיהן כמשנה לנשיא המכון.

מה היא תיאורית מינון-גני עודף, שהוכחתה זיכתה את פרופ' גרונר בפרס היוקרתי? למה היה חשוב להוכיח אותה? ומתי מופיעים בתאי גוף האדם שלושה עותקים של כרומוזום 21?

בשנת 1866 תיאר הרופא האנגלי ג'ון לנגדון דאון מחלה שנקראה מאוחר יותר על שמו - תסמונת דאון. לפני כ-50 שנה התברר כי היא קשורה להופעה של שלושה עותקים של כרומוזום 21 (במקום שני עותקים הקיימים בתאים של בני-אדם רגילים). בניגוד למה שמקובל לחשוב, תסמונת דאון היא מחלה גנטית נפוצה למדי. על אף שימוש נרחב בשיטות איבחון בטרם לידה, אחד מכל 800 תינוקות הנולדים בעולם המערבי סובל מתסמונת דאון. בנוסף לפיגור השכלי-התפתחותי סובלים החולים במחלה זו משורה של פגמים שחלקם מופיע במחלות אחרות שנפוצות באוכלוסייה הרגילה. בין היתר מדובר בליקויים בתיפקוד השרירים, סוכרת, לוקמיה ותדירות גבוהה יחסית של מחלת אלצהיימר.

המדענים שביקשו להבין כיצד עותק נוסף, שלישי, של כרומוזום 21 גורם תסמונת דאון, בחנו בעניין הזה שתי אפשרויות. תיאוריה אחת, שכונתה Developmental Instability, הניחה שתסמיני דאון נגרמים משיבוש שיווי המשקל הפיסיולוגי כתוצאה מהעלייה במספר הכרומוזומים. תפיסה זו התיישבה עם הדמיון הרב בין חולי תסמונת דאון ועם העובדה שרוב הפגמים שמהם הם סובלים, מופיעים גם באוכלוסיה הכללית, אם כי בתדירות וחומרה נמוכות יותר. תיאוריה אחרת שכונתה Gene dosage effect  "מינון גני עודף", הציעה שכל אחד מהתסמינים נגרם באופן ישיר כתוצאה ממינון עודף של גן אחד או מספר גנים מהכרומוזום הנוסף, שמלווה בעליית כמות החלבון שנוצר על-ידי אותו גן.

פרופ' גרונר, בהיותו ביולוג מולקולרי, נטה לתמוך בתיאוריית "מינון גני עודף" והציב לו כמטרה להוכיח אותה. ממצאיו לא רק הוכיחו את התיאוריה אלה גם הניחו את היסודות לחקר הגנטיקה המולקולרית של תסמונת דאון. הוא הציב לעצמו אתגר: לבודד גן אחד מסוים מכרומוזום 21, ולהוכיח שמינון עודף של אותו גן גורם לתסמינים שידועים בתסמונת דאון – ובדרך זו להוכיח את נכונותה של תיאוריית "מינון גני עודף". גישה זו הייתה באותו זמן (1979) נועזת וחדשנית. המידע בדבר הגנים שנמצאים על כרומוזום 21 היה חלקי ביותר, מבדקים מולקולריים שמאפשרים מעקב אחר ביטוי גנים לא היו בנמצא, וטכנולוגית שיבוט גנים הייתה בחיתוליה. כמו במקרים רבים אחרים, גם במקרה הזה, כדי להגיע למחוזות ידע חדשים, היה על המדענים להמציא גלגלים חדשים. ממצאי בדיקות הראו שבדמם של הסובלים מתסמונת דאון מצויה כמות גדולה יחסית של אנזים הקרוי SOD1. אבל האם הגן המקודד את SOD1 ממוקם על כרומוזום 21? ואם כן, מה תפקידו של SOD1 במחלה? האם עודף של האנזים הזה קשור בדרך זו או אחרת לתופעות הייחודיות בתסמונת? שאלות מסוג זה, הנשאלות היום דרך שגרה במחקרים רבים בתחום הגנטיקה היו אז, בראשית שנות ה-80 של המאה ה-20, כמעט מעבר להשיג ידו של המדע.

אבל פרופ' גרונר וחברי קבוצת המחקר שלו לא ויתרו. הם יצאו למסע ציד אחר הגן "החשוד" שבאמצעותו קיוו להוכיח את תיאורית "מינון גני עודף". מסע הציד הביא לשיבוט הגן הראשון מכרומוזום 21 ולקביעת רצף הבסיסים שלו, והיווה ציון דרך חשוב בדרך להגשמת המטרה. אבל האם הגנים שיוצרים כמות עודפת של SOD1 באמת ממלאים תפקיד בגרימת הפגמים של תסמונת דאון?

בשלב ראשון יצרו חברי קבוצתו של פרופ' גרונר תאים טרנסגניים עם מספר עותקים של הגן שהכילו כמות עודפת של SOD1 בדומה לתאים מחולי תסמונת דאון. תאים טרנסגניים אלה הראו תכונות פיסיולוגיות חריגות כתוצאה מיצירת כמות עודפת של מי חמצן שהם תוצר הריאקציה של SOD1. אחד הפגמים שנבעו מכך היה פגיעה בתהליך הקליטה של מתווכים עצביים (נוירוטרנסמיטורים) אשר באופן רגיל נקלטים ונאגרים בתוך התא. בהמשך פיענחו פרופ' גרונר וחברי קבוצתו את המנגנון המולקולרי הגורם לפגם והראה כי מוקד הפגיעה הוא במשאבה מיוחדת שתפקידה לשאוב את המתווכים העצביים לתוך התא. ממצא זה סיפק הסבר מנגנוני מולקולרי כיצד מינון גני עודף של גן מכרומוזום 21 גורם לפגם בעל משמעות פיסיולוגית לתפקוד התא.

אך מהו הקשר בין פגיעה זו בתהליך שאיבת המתווכים העצביים לבין תסמיני תסמונת דאון? כדי לענות על השאלה הזאת, יצאו פרופ' גרונר וחברי קבוצתו להרפתקה חלוצית נוספת. הם החדירו את הגן המקודד SOD1 לעכברים ויצרו בפעם הראשונה מודל עכברים טרנסגניים עם גן מכרומוזום 21. עכברים אלה, שנשאו גנים של SOD1 במינון עודף ויצרו כמויות גדולות של SOD1, הכילו בדמם רמה נמוכה ביותר של המתווך העצבי סרוטונין - בדומה למה שנמצא בתינוקות הסובלים מתסמונת דאון. ממצא זה הוכיח הלכה למעשה את תיאורית "מינון גני עודף" כמנגנון הגורם לתסמונת דאון.
 
אבל איך בדיוק גורם עודף של SOD1 לירידה בסרוטונין בדם? בהמשך המחקר התגלה כי בדומה לממצאים בתאים טרנסגניים, גם בעכברים גורם עודף SOD1 ליצור חריג של מי חמצן אשר פוגעים במשאבה המיוחדת ששואבת את הסרוטונין מהדם אל תוך תאי הטסיות, שם הוא אמור להיאגר. הכשל של מנגנון השאיבה הזה גורם לכך שהסרוטונין נשאר בזרם הדם ומתפרק. כתוצאה מכך נוצרת רמת סרוטונין נמוכה בטסיות ובהמשך גם במוח של העכברים הטרנסגניים, בדומה למצב שמתקיים בסובלים מתסמונת דאון (תופעה דומה מתחוללת במחלת הסוכרת, שבה, כתוצאה ממחסור באינסולין, או כשל ביעילותו, הסוכר המומס בדם אינו חודר אל תוך התאים שם הוא נחוץ, אלא נשאר בזרם הדם וגורם לתופעות שליליות).

כך הושלם מעגל קלאסי של מחקר מדעי שתחילתו השערה שמנסה להסביר תופעה ביולוגית ברמת האורגניזם השלם, המשכו בזיהוי הגורם המולקולרי לתופעה, בידודו, שחזור התופעה באופן יזום באמצעות הגורם המזוהה, ולבסוף, פיענוח מנגנון הפעולה שבו הגורם פועל את פעולתו – והוכחת ההשערה.

על פרס רוטשילד:
  
פרס רוטשילד מוענק מאז שנת 1959 לחוקרים מצטיינים בתחומים שונים, ומטרתו היא לסייע, לעודד, ולקדם את המדע והתרבות בישראל.
זו השנה ה-50 שהפרס מוענק על ידי משפחת רוטשילד, והשנה, נבחרה הספרייה הלאומית לארח את הטקס. זאת, כאות הוקרה לתפקידה של הספרייה הלאומית של ישראל באיסוף, שימור, הפצה, הנחלה וקידום המחקר של המורשת התרבותית וההיסטורית של העם והמדינה.
הספרייה הלאומית, המצויה בתהליך התחדשות, משמשת כמרכז לחוקרים מהארץ ומהעולם זה למעלה ממאה שנה.
עם החלטת הממשלה על חידושה, יחלו פעולות הנגשה ודיגיטציה של החומר הרב המצוי הבא, כך שאוצרות כתבי היד והספרים יהיו נגישים לכל החפץ לעיין בהם.

יו"ר הספרייה הלאומית, דוד בלומברג, אמר: "בשנה זו, שבה מתחילה הספרייה בדרך חדשה, אני שמח וגאה לארח את מקבלי פרס רוטשילד, המהווים דוגמה לפעילות מחקר עניפה, לחדשנות שלא פוסקת ולרוח אמיתית של תשוקה לידע. אני מברך את הזוכים, מודה למשפחת רוטשילד וליד הנדיב על שהעניקו לספרייה את הכבוד שבאירוח, וסבור כי אין כמו הספרייה הלאומית לארח בה אוהבי ידע ודעת".