העדפה מתקנת

 

המערכת החיסונית היא אחת המערכות המורכבות בגוף האדם, ויש לכך סיבה טובה. עליה לתת מענה מהיר ויעיל לשורה ארוכה של איומים פתאומיים, כמו נגיפים, חיידקים ותאים סרטניים. לצורך כך כוללת המערכת  מנגנון המבוסס על חיבור אקראי של פיסות די-אן-אי המאפשר ליצור מיגוון עצום של קולטנים: מספרם מוערך ב-1 עם 15 אפסים – יותר מפי 1000 ממספר הכוכבים בגלקסיה שלנו. ובכל זאת, כאשר בוחנים את מערך הקולטנים שנוצר בגופינו בפועל, מגלים שהוא אינו מציית אך ורק לחוקי ההסתברות הסטטיסטית. מתברר כי קיימת "העדפה מתקנת" אשר גורמת לקולטנים מסוימים, נחוצים, להיווצר בתדירות גבוהה יותר מאחרים. מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע מציע כעת הסבר לדרך שבה  מאזנת המערכת החיסונית בין גיוון לבין הצורך לתת עדיפות לקולטנים מסוימים.

 

צוות המדענים בראשות ד"ר ניר פרידמן, שכלל את החוקרים הבתר-דוקטוריאליים ד"ר וילפרד נדיפון וד"ר הילה גל, ובשיתוף עם פרופ' רות ארנון, כולם מהמחלקה לאימונולוגיה, בחן מקרוב את מערך מקטעי הדי-אן-אי מהם מיוצרים הקולטנים בלימפוציטים מסוג T. קולטנים אלה מזהים רכיב מסוים של גורם המחלה, ובעקבות כך הגורם מושמד על-ידי הלימפוציט. הקולטנים נוצרים באמצעות בחירה אקראית של שלוש פיסות די-אן-אי וחיבורן לרצף אחד – בדומה לאופן בו נוצרים "צירופים משולשים" במכונת מזל; מכל צירוף אקראי שכזה נוצר קולטן ייחודי. שלוש הפיסות נלקחות משלושה איזורים נפרדים בגנום של תא הלימפוציט, שבכל אחד מהם נמצאות פיסות אפשריות רבות. הקיפול של גדילי הדי-אן-אי גורם לכך שפיסה מסוימת מאחד האזורים מתקרבת לפיסות מהאזורים השני והשלישי. לאחר מכן, בעבודת חיתוך והדבקה, מתחברות שלוש הפיסות, תוך סילוק מקטעי הדי-אן-אי העודפים שמפרידים ביניהן. מאחר ובכל תא נבחרות פיסות שונות, הרי שבכל תא לימפוציט נוצר, בסופו של דבר, רצף די-אן-אי שונה. צוות המדענים השתמש בטכנולוגיות מתקדמות לריצוף מהיר של די-אן-אי, ופיתח שיטה לפיענוח כלל הרצפים הגנטיים של מערך הקולטנים בעכבר. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי PNAS.

 

כתוצאה מהפיענוח התקבלה "תמונה פנורמית" מפורטת, המאפשרת ללמוד על ההיסטוריה של המערכת החיסונית, וכן לבחון במדויק את השכיחויות של הקולטנים השונים. מתברר כי הסוד קשור דווקא למקטעי הדי-אן-אי שאינם כלולים ברצף הסופי של הקולטן: סיכויי המפגש בין הפיסות המרוחקות של הדי-אן-אי מוכתבים על-ידי אורכם של מקטעים אלה, וכן על-ידי מידת גמישותם – אשר תלויה בהרכב החלבונים ש"אורזים" את הדי-אן-אי. המדענים יצרו מודל המסוגל לחזות בהצלחה את שכיחותם של הקולטנים בהתבסס על המרחק בין הפיסות המרכיבות אותם, ועל התכונות המכניות – ובפרט הגמישות – של הדי-אן-אי הארוז בגרעין התא. בבני אדם, להם גנום ארוך משל עכבר, צופה המודל כי התפלגות הקולטנים תהיה שונה, בשל שינויים גנטיים באזורים המקודדים את הקולטנים. ואכן, המדענים גילו כי התפלגות הקולטנים בבני אדם שונה מהתפלגותם בעכברים.

 

מחקרים שבוצעו בעבר גילו כי אנשים הסובלים ממחלה מסוימת נושאים רצף חיסוני זהה – המייצר קולטן משותף. בעקבות מידע זה חיפשו המדענים רצפים חיסוניים משותפים בקרב קבוצות של עד חמישה פרטים. באופן מפתיע התגלה, כי הסיכוי לגלות רצף משותף בקבוצה של חמישה פרטים גדול מהסיכוי למצוא אותו בתת-קבוצות קטנות יותר. אפשר לדמות זאת למקרה בו הסיכוי לזכות חמש פעמים ברציפות במכונת מזל גדול מהסיכוי לזכות בה רק פעמיים ברציפות. אפשר להסביר את הממצאים האלה אם מביאים בחשבון את ה"העדפה המתקנת", אשר גורמת להטיה לטובת רצפים מסוימים. המדענים משערים כי רצפים "ציבוריים" אלה ממוקמים על גבי הגנום במקומות בהם יהיה קל יותר לשלב אותם ברצף המרכיב את הקולטנים. יתכן כי רצפים אלה מייצרים קולטנים שנלחמים בגורמי מחלות נפוצים, או מסייעים במניעת מחלות אוטואימוניות, ולכן האבולוציה יצרה מנגנון המקל על הפיכתם לקולטנים מתפקדים. ד"ר פרידמן: "יתכן כי באמצעות מנגנון זה אנחנו יכולים 'לסמוך על המזל' שייצר בגופנו את מיגוון הקולטנים הדרוש כדי להילחם בשורה עצומה של איומים, ובה בעת להבטיח תגובה ודאית לגורמי מחלות נפוצים".