תא בעקבות גורלו

זו אחת מתעלומות החיים הגדולות: כדור תאים זעיר נקלט ברחם, ואיכשהו, באורח פלא, התאים הזהים זה לזה מתחילים להתמיין, וכל אחד מהם פונה לעבר גורל אחר. כיצד מ"רשימת מרכיבים" זהה, נוצר מגוון של מאות סוגי תאים המרכיבים ביחד את היצור החי? מדעני מכון ויצמן למדע ושותפיהם למחקר התקרבו באחרונה צעד נוסף לפתרון התעלומה באמצעות פיתוח שיטה המאפשרת התבוננות חסרת תקדים בהתמיינות תאי הגזע העובריים, וגילו כי התאים הזהים לכאורה מתחילים להשתנות מוקדם מכפי שחשבו עד כה. תוצאות המחקר פורסמו בכתב-העת המדעי Molecular Cell.

כל תא בגופנו מכיל אותו הגנום, אולם האפיגנטיקה (מילולית: מעל הגנטיקה) – כלומר שינויים שאינם כרוכים בשינוי ברצף הדי-אן-אי עצמו, אך מווסתים את פעילות התא – משתנה מתא לתא. "לשינויים אפיגנטיים השפעה מכרעת במיוחד בהתפתחות העוברית, שכן במהלכה יש צורך בהפעלה ובהשתקה לסירוגין של גנים רבים", מסביר ד"ר יונתן שטלצר, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא. במחקר הבתר-דוקטוריאלי שלו, במעבדתו של פרופ' רודולף ייאניש מהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), פיתח ד"ר שטלצר, באמצעות שילוב של כמה טכניקות מתקדמות, שיטה חדשה למעקב אחר פעילות אפיגנטית בזמן אמת ברמת התא בודד. "כבר שנים שיש ברשותנו גנים 'מדווחים' – רצפי די-אן-אי אשר מקודדים חלבונים זוהרים – המאפשרים לנו לעקוב אחר ביטוי הגנים בתא", הוא מספר, "אך עד כה, לא היו ברשותנו כלים דומים לחקר שינויים אפיגנטיים. בשיטה החדשה, אנו מקבלים למעשה 'מדווח' שניתן להחדיר לגנום על-מנת לחשוף את האפיגנטיקה שלו, וכך לראות שינויים אלה – גם הזעירים שבהם – ברמת התא הבודד".

במחקר שנערך ב-MIT ובמכון ויצמן למדע, חקרו ד"ר שטלצר, פרופ' ייאניש ותלמידת המחקר יואלין סונג, ממעבדתו של ייאניש, את השינוי האפיגנטי הנפוץ ביותר כנראה בדי-אן-אי: תוספת תג כימי של קבוצת מתיל, המכונה מתילציה. כאשר הבלסטוציסט, אותו כדור זעיר המכיל רק כ-100 תאים, נקלט ברחם, הגנום שלו עובר מתילציה דרסטית. מתילציה משמשת בעיקר כאמצעי להשתקת גנים, אך באזורים מסוימים על-פני הדי-אן-אי, נראה כי המתילציה משמשת פחות כמתג כיבוי ויותר כ"וסת" המבקר את רמת הביטוי של גנים מסוימים. מחקרים הראו כי רבים מאזורים אלה פועלים כ"אזורי בקרה" – מקטעי די-אן-אי המשפיעים מרחוק על גנים אחרים – וכי אזורי בקרה אלה הם ייעודיים לגנים של סוגי תאים או רקמות מסוימים.

"הופתענו לגלות כי גם כאשר הבלסטוציסט רק מתחיל להיקלט ברחם – שלב שבו הנחנו שלתאי הגזע העובריים יש את מלוא הפוטנציאל שלהם – חלק מהאפשרויות של התאים כבר מתחילות להיחסם"

כדי לפענח את מנגנון הפעולה של אזורי בקרה אלה בתחילת ההתפתחות העוברית, הכניסו החוקרים את המדווחים החדשים שפיתחו לשני אתרי בקרה שונים בבלסטוציסט של עכבר וצפו בתהליך המתילציה. הם הופתעו לגלות כי תגי המתיל שהוצמדו לדי-אן-אי, הוסרו כעבור זמן קצר על-ידי חלבונים, ובהמשך שבו והתחברו אליו. מערכת הדיווח הגנטית אפשרה לחוקרים לצפות לפרטי-פרטים בהשפעות של שינויים אלה באזורי הבקרה, והם גילו כי הסרת התגיות קידמה אינטראקציות מרחביות בין אזורי הבקרה לבין הגנים "המבוקרים".

לכל גן בדי-אן-אי שני עותקים – עותק אחד מכל הורה. החוקרים גילו כי קשרי הגומלין בין תגי המתיל לכל אחד משני העותקים של הגן אינם מסונכרנים, והתוצאה של פעילות אקראית לכאורה זו היא רמת ביטוי שונה מתא לתא: בחלקם עותק אחד הושתק, באחרים הושתקו שניהם, ולעתים אף אחד מהם. החוקרים משערים כי המצב האפיגנטי הייחודי של אזורי בקרה אלה – המוביל להבדלים נוספים בביטוי הגנים המבוקרים – מייעד את התא לגורל מסוים כבר בשלב ראשוני זה, כאשר כל התאים עדיין נראים זהים.

"כל תהליך המתילציה והדה-מתילציה באתר הבקרה, וההתמיינות שבאה בעקבותיו, התבררו כמורכבים ביותר. כעת נוכל להתחיל לצרף את הפרטים הקטנים של תהליכי ההחלטה בתא במהלך הימים והשבועות הראשונים של ההתפתחות העוברית על-מנת להבין כיצד הפוטנציאל של תא גזע עוברי – כזה שיכול להתמיין לתא מכל סוג – מצטמצם, בסופו של דבר, לגורל מסוים", אומר ד"ר שטלצר. "הופתענו לגלות כי גם כאשר הבלסטוציסט רק מתחיל להיקלט ברחם – שלב שבו הנחנו שלתאי הגזע העובריים יש את מלוא הפוטנציאל שלהם – חלק מהאפשרויות של התאים כבר מתחילות להיחסם".

ד"ר יונתן שטלצר גדל במושב שיתופי בצפון הארץ. הוא למד לתואר ראשון, שני ושלישי במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית בירושלים. בסוף 2017, לאחר מחקר בתר-דוקטוריאלי ב-MIT, הגיע ד"ר שטלצר למכון ויצמן למדע, ובימים אלה, יחד עם קבוצת המחקר שלו, עוסק בחקר האפיגנטיקה בהתפתחות העוברית מכמה כיוונים והיבטים ובהם ההחלטה התאית להתמיין לתאי ביצית או זרע. ד"ר שטלצר ואשתו דניאלה, אנליסטית פיננסית, גרים בקמפוס עם שתי בנותיהם, בנות חמש ושבע.