בלי ביצית, בלי זרע ובלי רחם: מדעני מכון ויצמן למדע יצרו מודל מלאכותי של עוברי עכברים

ביצית פוגשת זרע – זהו תנאי יסוד ליצירת חיים חדשים. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cell, קורא תיגר על עובדת חיים בסיסית זו. צוות מחקר בראשותו של פרופ' יעקב חנא יצר לראשונה מודלים מלאכותיים של עוברי עכבר שהתפתחו מתאי גזע וגדלו מחוץ לרחם – ללא הפריה של ביצית וזרע. מעבר לפריצת הדרך בחקר ההתפתחות העוברית, גישה חדשנית זו עשויה לפרוץ נתיבים חדשים לרפואת העתיד, ובכלל זאת גידול איברים ורקמות שיוכלו לשמש בהשתלות מצילות חיים.

מודל העוברים המלאכותיים נשען על שתי פריצות דרך קודמות במעבדתו של פרופ' חנא במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן: הראשונה, שיטה יעילה להחזרת תאי גזע עובריים למצב הקרוי "נאיבי" – השלב ההתפתחותי הראשוני ביותר שבו יש לתאי הגזע את היכולת להתמיין לא רק לכל סוג רקמה בגוף העובר, אלא גם לרקמות חוץ-עובריות, דהיינו השליה ושק החלמון התומכות בהתפתחות העובר. פריצת הדרך השנייה היא שיטה חדשנית לגידול עוברי עכבר מחוץ לרחם עד לשלבי התפתחות מאוחרים. שיטה זו שפותחה לאורך שבע שנים של ניסוי וטעייה, מבוססת בין היתר על התקן נע שבו מוחזקים העוברים בכוסות מעבדה כשהם מוקפים בתמיסה מזינה. בהיעדר זרימת דם מהאם לשליה, תנועת המכשיר מדמה את ההזנה הטבעית של העובר תוך ויסות רמות החמצן ולחץ האוויר בכלי המעבדה. במחקר קודם שפורסם ב-Nature במארס 2021, הצליחו המדענים לגדל באמצעות התקן זה עוברי עכבר טבעיים מיום 5 עד יום 11.

במחקר החדש, ביקשו המדענים לפתח מודל מלאכותי של עוברי עכבר – כלומר עוברים שמקורם לא בביצית מופרית כמו במחקר הקודם, אלא בתאי גזע עובריים שגודלו במשך שנים בתרבית. לשם כך חילקו המדענים את תאי הגזע העובריים במעבדה לשלוש קבוצות: קבוצה אחת, שממנה התפתח העובר עצמו, נותרה ללא שינוי, בעוד שתי הקבוצות האחרות טופלו במשך 48 שעות במטרה להגביר בהן את הביטוי של גנים מסוימים הנחוצים ליצירת רקמות חוץ-עובריות – השליה בקבוצה אחת ושק החלמון בקבוצה השנייה. לאחר ששלוש הקבוצות הוכנסו להתקן החוץ-רחמי לגידול עוברים, הם החלו להתארגן במהרה לצברי תאים, שברובם המכריע לא התפתחו כראוי. עם זאת, כ-0.5% מהם – 50 מתוך כ-10,000 – יצרו רקמות כדוריות שהתפתחו עם הזמן למבנה דמוי עובר.

המדענים סימנו מראש כל קבוצת תאים בצבע שונה וכך יכלו לראות כי המודלים המלאכותיים שהצליחו להתפתח, אכן התפתחו בדומה לעוברים טבעיים, וכי השליה ושק החלמון נוצרו בנפרד מהעובר. מודלים מלאכותיים אלה של עוברי עכבר התפתחו באופן תקין במשך 8.5 ימים – כמעט מחצית מזמן ההיריון שאורכו 20 יום – והתפתחו בהם איברים פנימיים מוקדמים ובכלל זאת לב פועם, התחלה של מחזור דם, מוח בעל צורה תקינה, גרסאות ראשוניות של מערכת עצבים מרכזית ומערכת עיכול. העוברים שהתפתחו הציגו התאמה של 95% לעוברי עכבר טבעיים – הן בצורת האיברים הפנימיים והן בדפוסי ביטוי הגנים של סוגי תאים שונים.

המודל המלאכותי שפיתחו החוקרים פותח אופקים חדשים בחקר ההתפתחות העוברית. "האתגר הבא שלנו הוא להבין כיצד יודעים תאי הגזע מה לעשות – כיצד הם מתארגנים לאיברים ואיך הם מוצאים את דרכם בעובר המתפתח. בנוסף, מכיוון שבניגוד לרחם, המערכת שלנו היא שקופה, היא עשויה לשמש אותנו לחקר פגמים מולדים והתפתחותיים ובעיות פוריות שונות", מפרט פרופ' חנא כיווני מחקר עתידיים.

""האתגר הבא שלנו הוא להבין כיצד יודעים תאי הגזע מה לעשות – כיצד הם מתארגנים לאיברים ואיך הם מוצאים את דרכם בעובר המתפתח"

מודלים מלאכותיים של עוברים עשויים גם לצמצם את השימוש בבעלי-חיים במחקר, ובעתיד אף להפוך למקור אמין של תאים, רקמות ואיברים להשתלה. "תהליך התפתחות העובר הוא למעשה מנגנון משוכלל לייצור איברים – מדפסת התלת-ממד הביולוגית הטובה ביותר", אומר פרופ' חנא. "במקום לפתח פרוטוקול נפרד לגידול כל סוג תא, למשל, תאי כליות או כבד, נוכל אולי בעתיד ליצור מודל עוברי מלאכותי ולבודד ממנו את התאים הרצויים. לא נכתיב לאיברים כיצד עליהם להתפתח –  את זה מבצע הכי טוב העובר עצמו".

את המחקר הובילו יחדיו שאדי טרזי, אלחנדרו אגילרה וקארין ג'ובראן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של המכון. במחקר השתתפו גם שהד אשיוחי, ד"ר פרנססקו רונקטו, אמילי ווילדשוץ, ד"ר ברנרדו אולדק, אלידט גומז-סיזר, ניר ליבנת, סרגיי ויוקוב, דמיטרי לוקשטנוב, שגב נוה טסה, מקס רוז וד"ר נועה נוברשטרן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של המכון; מונטסר חדד ופרופ' צבי לפידות מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית של המכון; ד"ר מירב קדמי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; ד"ר הדס קרן שאול מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד; וד"ר נדיר גאנם, ד"ר סוהיר חנא וד"ר איתי מזאה מהמרכז הרפואי רמב"ם.