מִצאו את ההבדלים: חשיפה ללחץ כרוני מפעילה תאים שונים במוחותיהם של נקבות וזכרים

מדע מצוין זקוק למגוון – מדעניות ומדענים מרקעים שונים ובעלי נקודות מבט שונות על המציאות. אבל הצורך במדע מגוון לא נעצר בשערי המעבדה: רוב מוחץ של המחקרים במדעי החיים מתבצע גם כיום בעכברים זכרים בלבד, והדבר עלול לפגום באיכות המדע והממצאים, וביכולת להשליך מהם על בני-אדם. מחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע מתמודד עם האתגר וחושף בפירוט חסר תקדים את ההבדלים המוחיים בתגובת הלחץ (stress) בין עכברות לעכברים. במחקר המתפרסם בכתב-העת המדעי Cell Reports  הראו חוקרים ממעבדתו של פרופ' אלון חן – מעבדת מחקר משותפת למכון ויצמן ולמכון מקס פלאנק לפסיכיאטריה במינכן – כי תת-קבוצה של תאי מוח מגיבה ללחץ באופן שונה בתכלית בזכרים ובנקבות. ממצאים אלה עשויים לתרום להבנה טובה יותר של מצבים בריאותיים המושפעים מלחץ כרוני, כגון חרדה ודיכאון וכן השמנה וסוכרת, ואף לסלול את הדרך לטיפולים מותאמים אישית במצבים אלה.

רבים מאיתנו נתונים בלחץ כרוני, והתחלואה הנובעת מכך מצויה בעלייה מתמדת ומהווה אתגר חברתי משמעותי. מצבים בריאותיים ונפשיים אלה משפיעים אמנם על גברים ונשים כאחד, אבל לא בהכרח באותו האופן. על-אף עדויות רבות על הבדלים בהתמודדות של גברים ונשים עם לחץ, אין עדיין הבנה טובה של הסיבות להבדלים אלה – וממילא אין גם יכולת להציע טיפולים מותאמים אישית לגברים ונשים. אבל במעבדתו של פרופ' חן המתמחה בחקר תגובת הלחץ, שיערו כי שיטות מחקר חדשניות עשויות לשנות את התמונה. בעוד במחקרים קודמים נמצאו עדויות מסוימות להבדלים בתגובת הלחץ בין זכרים ונקבות, ממצאים אלה הושגו באמצעות שיטות מחקר שעלולות למסך הבדלים משמעותיים בתגובות של תאים ספציפיים ואף למחוק כליל השפעה של תאים נדירים יחסית. במעבדתו של פרופ' חן, לעומת זאת, מיישמים שיטות מחקר חדשניות המאפשרות לנתח את התפקוד המוחי ברזולוציה חסרת תקדים – ברמת התא הבודד – ולכן עשויות להאיר באור חדש את ההבדלים בין המינים. 

""הממצאים שלנו מחדדים שבכל הנוגע למצבים בריאותיים המושפעים מסטרס – מדיכאון ועד וסוכרת – רצוי מאוד להביא בחשבון את משתנה המין"

"הפנינו את העדשה המחקרית הרגישה ביותר כיום לאזור מוחי שהינו המתאם הראשי של תגובת הלחץ ביונקים – הגרעין הפאראוונטריקולרי (PVN) בהיפותלמוס", אומרת ד"ר אלנה בריביו שהובילה את המחקר. "באמצעות ריצוף של החומר הגנטי באזור זה ברמת התא הבודד, יכולנו למפות את תגובת הלחץ של עכברות ועכברים בשלושה צירים מרכזיים: כיצד כל סוג תא באזור מוחי זה מגיב ללחץ, כיצד כל סוג תא מגיב בתנאים של לחץ כרוני – וכיצד תגובה זו משתנה בין המינים".

בסך הכל מיפו המדענים את ביטוי הגנים ביותר מ-35,000 תאים בודדים – כמות נתונים אדירה המספקת תמונה חסרת תקדים בהיקפה של תגובת הלחץ ושל ההבדלים בתפיסה ובעיבוד של לחץ בין זכרים ונקבות. כחלק מהמחקר, ובאופן העולה בקנה אחד עם עקרונות של מדע פתוח, החליטו החוקרים להציג את המיפוי המפורט המלא במסגרת אתר אינטראקטיבי ייעודי שעלה לאוויר במקביל לפרסום המדעי ויאפשר לגשת למידע באופן ידידותי ונוח. "האתר יאפשר למשל לחוקרים המתמקדים בגן מסוים, לראות כיצד הביטוי של גן זה משתנה בסוג תא ספציפי בתגובה לגורמי לחץ, בזכרים כמו גם בנקבות", מסבירה בריביו. 

המיפוי המקיף כבר אפשר לחוקרים לזהות שורה ארוכה של הבדלים בביטוי הגנים – הן בין זכרים ונקבות והן בין לחץ נקודתי ולחץ כרוני. הנתונים העלו בין היתר כי תאים מסוימים במוח מגיבים באופן שונה ללחץ בזכרים ובנקבות – כאשר חלקם היו רגישים יותר ללחץ בנקבות, וחלקם בזכרים. ואולם ההבדל הבולט ביותר היה בסוג תאי מוח הקרויים אוליגודנדרוציטים – תת-סוג של תאי גְלִייָה התומכים בתאי העצב וממלאים תפקיד חשוב בוויסות הפעילות המוחית. בזכרים, חשיפה לתנאי לחץ, וביתר שאת לתנאים של לחץ כרוני, שינתה לא רק את ביטוי הגנים בתאים אלה ואת קשרי הגומלין שלהם עם תאי העצב שסביבם, אלא אף את המבנה שלהם. בנקבות, לעומת זאת, לא נרשם שינוי משמעותי בתאים אלה והם לא היו רגישים לחשיפה ללחץ. "תאי העצב מושכים את רוב תשומת הלב המדעית, אבל מהווים כשליש בלבד מתאי המוח. השיטה שיישמנו מאפשרת לראות תמונה עשירה ומלאה הרבה יותר – לראות את כל סוגי התאים ואת קשרי הגומלין ביניהם באזור מוחי מסוים", אומר ד"ר חואן פבלו לופז, לשעבר חוקר בתר-דוקטוריאלי בקבוצתו של פרופ' חן וכיום ראש קבוצת מחקר במחלקה לנוירוביולוגיה במכון קרולינסקה בשוודיה.

מגוון זה בסיסי

עד שנות השמונים, ניסויים קליניים בתרופות חדשות נעשו בגברים בלבד. המחשבה הייתה שהכללת נשים אינה נדרשת ורק צפויה לסבך את המערך המחקרי ולהוסיף משתנים כגון המחזור החודשי ושינויים הורמונליים. בניסויים טרום-קליניים המבוצעים בחיות נמנעו מלהכליל נקבות ממש עד השנים האחרונות מאותן הסיבות. כיום ידוע כי השונות בקרב זכרים, הן ברמה המולקולרית והן ברמה ההתנהגותית, היא לרוב גדולה יותר מאשר בקרב נקבות, ולכן הן אינן צפויות לסבך את המערך המחקרי יותר מאשר זכרים. ועדיין במדע בסיסי מקובל גם כיום לבצע ניסויים בזכרים בלבד. "הממצאים שלנו מחדדים שבכל הנוגע למצבים בריאותיים המושפעים מסטרס – מדיכאון ועד וסוכרת – רצוי מאוד להביא בחשבון את משתנה המין, שכן  יש לו השפעה משמעותית על התפקוד של תאים שונים במוח בתנאי לחץ", אומר פרופ' חן. "גם כאשר המחקר אינו מתמקד בהכרח בהשפעת המין, ובמיוחד במדעי המוח וההתנהגות, יש חשיבות להכליל נקבות במערך המחקר, כשם שיש חשיבות ליישם שיטות מחקר רגישות יותר – כד להגיע לתמונת מציאות מלאה ועשירה ככל הניתן", מוסיפה בריביו.