עובר חדש מופלא: מדעני מכון ויצמן למדע יצרו מודלים נאמנים למקור של עוברים אנושיים

מה מבדיל בין עובר אנושי בראשית דרכו ובין צבר תאים המתפתחים בצלוחית מעבדה? כבר מיום 7 ואילך צבר התאים שעתיד להיות אדם מייצר מבנה סדור ומופלא – תוכנית אב של ממש המכתיבה את אופן התפתחותו בחודשים הבאים. במחקר חדש המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Nature, הצליחו מדעני מכון ויצמן למדע לשחזר מבנה ייחודי זה ויצרו מודלים מלאכותיים של עוברי אדם. צוות החוקרים ממעבדתו של פרופ' יעקוב חנא במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון יצר את המודלים המלאכותיים מתאי גזע אנושיים וגידל אותם מחוץ לרחם עד יום 14. המודלים האנושיים שיצרו הינם נאמנים למקור, כלומר הם מכילים את כלל הרכיבים המבניים והמערכות האופייניות לשלב זה בעובר, ובהם השליה, שק החלמון, שק השפיר ושאר הרקמות החיצוניות הנחוצות להתפתחות תקינה.

במחקרים קודמים נוצרו אמנם צברי תאים שהתפתחו מתאי גזע אנושיים, אך אלה לא זכו להכרה כמודלים נאמנים למקור של עוברים אנושיים כי הם חסרו כמעט כל המאפיינים המרכזיים של עובר. כך למשל הם לא כללו כמה מסוגי התאים החיוניים לעובר המתפתח, ובהם שכבת התאים החיצונית של הביצית המופרית המתפתחת לשליה ולשק השפיר. בנוסף, הם לא ניחנו בארגון המבני הייחודי המאפיין את העובר ולא הראו סימנים דינמיים המצביעים על היכולת להתקדם לשלב ההתפתחות הבא.

""הדרמה של ההתפתחות העוברית האנושית מתרחשת בחודש הראשון – שמונת החודשים הנותרים הם במידה רבה המשך המסלול שהותווה בחודש הראשון"

למודלים אמינים של תחילת החיים יש משמעות מרחיקת לכת בעולמות המדע והרפואה, שכן מעט מאוד ידוע כיום על השלבים הראשוניים ביותר של העובר האנושי. הודות לקרבתם הרבה למקור העוברי, המודלים החדשים עתידים לספק הצצה חסרת תקדים לתחילת ההתפתחות העוברית ולפזר את מעטה המסתורין סביב תהליך בראשיתי זה. "הדרמה של ההתפתחות העוברית האנושית מתרחשת בחודש הראשון – שמונת החודשים הנותרים הם במידה רבה המשך המסלול שהותווה בחודש הראשון", אומר פרופ' חנא. "אף על פי כן, החודש הראשון הוא עדיין במידה רבה קופסה שחורה, הן מסיבות אתיות המגבילות את היכולת לחקור תהליכים אלה בעוברי אדם והן בשל קשיים טכניים. המודל המלאכותי שלנו מציע דרך אתית ונגישה להציץ לתוך קופסה זו; הוא מחקה באופן אמין את התפתחות העובר הטבעי ואת היווצרות המבנה המורכב והמופלא שלו".

כשהמודל שואג "קדימה!"

בבואו ליצור מודלים של עוברים אנושיים, התבסס צוות המחקר של פרופ' חנא על פריצות דרך קודמות של המעבדה ובעיקר על המחקר שהתפרסם בשנה שעברה בכתב-העת המדעי Cell והציג לראשונה מודל מלאכותי של עוברי עכברים מתאי גזע בלבד. בדומה למודל העכברים, גם במודל האנושי לא נעשה שימוש ברחם, בביצית או בזרע, אלא רק בתאי גזע שהוחזרו למצב הקרוי "נאיבי" – השלב ההתפתחותי המוקדם ביותר שבו יש לתאי הגזע את היכולת להתמיין לכל סוגי התאים והרקמות; מצב זה מקביל ליום 7 של עובר אנושי טבעי – שלב ההשרשה בדופן הרחם. התאים ששימשו את החוקרים היו תאי עור בוגרים שהוחזרו למצב של תאי גזע באמצעות שיטה שפותחה במעבדתו של פרופ' חנא, וכן תאי גזע שגודלו בתרבית במעבדה לאורך שנים.

המדענים חילקו את תאי הגזע לשלוש קבוצות. הקבוצה הראשונה, שממנה התפתח העובר עצמו, נותרה ללא שינוי, בעוד שתי הקבוצות האחרות טופלו באמצעות כימיקלים, במטרה להגביר בהן את הביטוי של גנים הנחוצים ליצירת שלושה סוגי רקמות חוץ-עובריות התומכות בהתפתחות העוברית – השליה, שק החלמון ושק השפיר. בהמשך עורבבו תאים משלוש הקבוצות בתנאים ייחודיים שפותחו במעבדה, והחלו להתפתח לצברי תאים. ואולם, רק כ-1% מצברי התאים התפתח בסופו של דבר למבנים דמויי עובר בתהליך ספונטני של הרכבה עצמית. מסביר פרופ' חנא: "מעצם מהותו, העובר רוצה להתפתח. אנחנו לא צריכים להגיד לו מה לעשות, אלא רק לשחרר את הפוטנציאל המקודד בו. אבל כדי שזה יקרה צריך לערבב את התאים הנכונים – תאי גזע נאיביים שאינם מוגבלים מבחינת התמיינות. ברגע שמספקים את התנאים האלה, המודל דמוי העובר שואג 'קדימה!'"

בדיקת ההיריון חזרה חיובית

צברי התאים שנוצרו מתאי הגזע התפתחו מחוץ לרחם במשך 8 ימים והגיעו לשלב המקביל ליום 14 בהתפתחות העובר האנושי; נקודת הזמן שבה העובר הטבעי עובר לשלב ההתפתחותי הבא – יצירת הרקמות שמהם יתפתחו איברי הגוף השונים. כאשר השוו המדענים בין המודלים שיצרו לבין תרשימים ותמונות מיקרוסקופ של עוברים אנושיים כפי שהתפרסמו בספרי לימוד קלאסיים משנות השישים של המאה הקודמת, הם גילו דמיון מובהק לעוברים הטבעיים. כל רכיב מבני וכל רקמה תומכת נמצאו במודלים במקומם המיועד, והיו תקינים מבחינת צורה וגודל. במקומם הנכון היו אפילו התאים המפרישים את ההורמון המשמש לבדיקות הריון, והם גם פעלו כשורה: כאשר טפטפו המדענים הפרשות אלה על ערכה מסחרית לבדיקת הריון, היא החזירה תשובה חיובית.

הגישה החדשה של החוקרים מתבססת על מחקר רב שנים בקבוצתו של פרופ' חנא שהייתה גם הראשונה לבודד תאי גזע במצב נאיבי – "אבן בניין" חיונית להצלחת מודל עוברי אותנטי. גישה זו צפויה להוליד כיווני מחקר רבים: כך למשל היא עשויה לעזור לפענח את הסיבות לפגמים מולדים שונים ולבעיות פוריות; להוביל לפיתוח טכנולוגיות חדשות לגידול רקמות ואיברים להשתלה – ולהציע חלופה לניסויים שלא ניתן לבצע בעוברים אנושיים, כמו בדיקת ההשפעה של תרופות או חומרים אחרים על התפתחות עוברית.

למעשה, כבר במהלך עבודתם הנוכחית, גילו המדענים ממצא העשוי לשפוך אור על הפלות מוקדמות, כולל אלה המתרחשות כשהאישה אפילו לא יודעת שהיא בהיריון. הם ראו כי על התאים שמהם מתפתחת השליה להתארגן נכון במרחב כבר ביום השלישי להתפתחות המודלים המלאכותיים – יום 10 בעוברים טבעיים – וכי אי הופעתם בצורה תקינה משמעה התפתחות עוברית לא תקינה. אומר פרופ' חנא: "הפלות רבות מתרחשות בתחילת ההריון. בשלבים אלה נוצרים גם פגמים מולדים רבים, שעתידים להתגלות בשלבים מאוחרים בהרבה. המודלים שלנו צפויים לאפשר לחשוף את האותות הביוכימיים והמכניים הנחוצים להתפתחות עוברית תקינה בשלב מוקדם זה, ולחשוף גם את השיבושים שעלולים לקרות במהלך העניינים התקין".

במחקר השתתפו ד"ר ברנרדו אולדק, אמילי ווילדשוץ, ד"ר ולאדיסלב בונדרנקו, אלחנדרו אגילרה, שאדי טרזי, ממט יונוס קומר, שהד אשיוח'י, דמיטרי לוקשטנוב, ד"ר פרנססקו רונקטו, סרגיי ויוקוב, איתן אריאל, מקס רוז, ניר ליבנת, ד"ר תום שני, קארין ג'ובראן, רוני כהן וד"ר נועה נוברשטרן ממעבדתו של פרופ' חנא במחלקה לגנטיקה מולקולרית של המכון; ד"ר יוסף אדדי וד"ר מירב קדמי מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; ד"ר הדס קרן שאול מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד; ד"ר צ'נג ז'או, פרופ' סופי פטרופולוס ופרופ' פרדריק לאנר ממכון קרולינסקה שבשבדיה; ופרופ' וינסנט פאסק מאוניברסיטת לוון שבבלגיה.