מהמוח ועד הזנב

בשלב כלשהו כולנו היינו מצבור תאי גזע דחוסים. עם ההתפתחות העוברית, אסופת התאים התארכה והצמיחה גפיים בצידיה, ישבן באחוריה, בטן בקדמתה וראש מורם. חלוקת התאים לאיברים השונים, שהצילה אותנו מגורל חסר צורה, נזקפת לזכותם של מורפוגנים – מולקולות המופרשות בזמנים ומקומות שונים בעובר, מתפזרות בסביבה וקובעות את מיקום וצורת האיברים. הריכוז המשתנה של המורפוגנים בסביבה משמש כמפה המורה לתאים היכן הם נמצאים ומה ייעודם.

מפות ריכוזי המורפוגנים הם הלחם והחמאה של טכנולוגיות האורגנואידים – אותן גרסאות מעבדה ממוזערות של איברים חיים אשר כבשו את עולם הביולוגיה ההתפתחותית בעשור האחרון. עד כה, השימוש הנפוץ בריכוז אחיד של מורפוגנים בצלחות הפטרי שבהן האורגנואידים גדלים הגביל את החוקרים, שנאלצו לגדל מקטעים קטנים של האיבר בכל צלחת במקום גרסא ממוזערת של האיבר המלא. כעת, חוקרים מאוניברסיטת מישיגן בהובלת פרופ׳ ג'יאנפינג פו וד"ר שיפון קסו, ממכון ויצמן למדע ומאוניברסיטת פנסילבניה יצרו מודל זעיר של מערכת העצבים המרכזית של העובר – מהמוח ועד קצה חוט השדרה – באמצעות שבב מיקרו-זרימה המדמה את התפזרות המורפוגנים במהלך ההתפתחות.

"כבר התפרסמו מחקרים שחשפו אורגנואידים לריכוזי מורפוגנים משתנים, אבל הם היו מוגבלים למקטעים קצרים במערכת העצבים המרכזית – רק חוט שידרה, או רק המוח הקדמי, אבל לא גם וגם", מסבירה פרופ' אורלי ריינר מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. פרופ' ריינר, שחוקרת מחלות הפוגעות במוח המתפתח כבר 30 שנה, ושהחלה לגדל אורגנואידים במעבדתה לפני כעשור, אומרת שהשבב החדש יאפשר לה ולאחרים לשאול שאלות מסוג חדש לגמרי – גם בנוגע להתפתחות העובר הבריא וגם לגבי מחלות ופגיעות ברקמה.

השבב מאפשר לחוקרים להזרים מורפוגנים כמעט מכל כיוון ובכל זמן שירצו, לאורכו ולרוחבו של האורגנואיד. במרכז השבב ישנם משטחים צרים ודביקים, ובדומה לאורכה של מערכת העצבים המרכזית של עובר בן חודש, אורכו של כל משטח 4 מילימטרים. לאורך המשטחים זורעים תאי גזע, ומצפים אותם בג'ל המדמה את הסביבה החוץ-תאית המאפשרת לתאים להתפתח לרקמה תלת-ממדית. תוך זמן קצר התאים מתארגנים באופן ספונטני לכדי צינור חלול. כעבור שלושה ימים החוקרים מתחילים להזרים מורפוגנים מקצהו האחד של השבב, ואלו מתפזרים בדיפוזיה לאורכה או לרוחבה של הרקמה.

""ראינו סידור מופתי לכל אורכה של מערכת העצבים המרכזית, כפי שהיא מופיעה בתקופה העוברית המוקדמת"

תוך זמן קצר ראו החוקרים שהתאים בשבב מתמיינים למגוון סוגי תאים שונים של מערכת העצבים המרכזית העוברית – כשבקצה שבו ריכוז המורפוגנים היה גבוה הופיעו תאים שיתפתחו לקצה חוט השדרה, ואחריהם תאים המיועדים למרכז חוט השדרה, המוח האחורי, האמצעי, ובקצה הרחוק ביותר – המוח הקדמי. "כשאיפיינו את האורגנואידים החדשים ראינו סידור מופתי לכל אורכה של מערכת העצבים המרכזית, כפי שהיא מופיעה בתקופה העוברית המוקדמת", מספרת פרופ' ריינר.

לאחר שיצרו את הציר האורכי של מערכת העצבים החליטו החוקרים לקחת על עצמם אתגר נוסף – ולחקות את התפתחות המוח הקדמי בציר הגחוני-גבי של העובר, לאורכו מתפתחות שתי אוכלוסיות תאים שהינן מהותיות לתפקוד המוח הבוגר: התאים המעוררים או האקסיטטוריים אשר מעודדים פעילות עצבית והתאים המווסתים או האינהיביטוריים אשר מעכבים פעילות חשמלית זו. "עד כה לא היו ברשותנו הכלים לגדל ברקמה אחת גם את מרכז הייצור של התאים המעוררים וגם את תאי העצב המקשרים שאחראים על פעולת הוויסות. במקום זאת נאלצנו לגדל שני סוגי אורגנואידים ולנסות לחבר ביניהם", מסבירה פרופ' ריינר. זאת משום שהתאים המווסתים נוצרים ברקמה ייחודית בחלק הפנימי של המוח הקדמי, ומשם נודדים לשאר המוח.

הטכנולוגיה החדשה איפשרה לחוקרים לפזר את ריכוזי המורפוגנים שגורמים לתאים להתמיין לשני מרכזי הייצור השונים, ובכך לגדל אותם באותה הרקמה. בשלב הראשון הם יצרו את הציר האורכי של מערכת העצבים, כפי שתיארנו, וביום השביעי החלו להזרים מורפוגנים בקרבת המוח הקדמי – הרחק מחוט השדרה. תוך זמן קצר הופיעו בחלקו הפנימי של הצינור התאים שמיועדים להפוך לתאי העצב המווסתים, והתאים שמהם מתפתחים תאי העצב המעוררים הופיעו בחלקו החיצוני של הצינור – כפי שהם מופיעים בהתפתחות העוברית.

החוקרים מדגישים שהשבב לא מחקה את השלבים המוקדמים ביותר של התפתחות מערכת העצבים המרכזית: "אנחנו למעשה מדלגים על השלבים המוקדמים ודוחפים את תאי הגזע לשלבים התפתחותיים שאופייניים לעובר בן ארבעה שבועות". עם זאת, כעבור ימים ספורים נוצרת רקמה תלת-ממדית הדומה להפליא למערכת העצבים המרכזית של העובר, הן בסוג התאים שהיא מכילה והן בסדר הופעתם. כך, למשל, החוקרים יכלו לחקור גנים המעורבים בהתמיינות של אוכלוסיית תאים בחוט השדרה שהתמיינותם וזהותם הסופית לא הייתה מובנת קודם לכן.

השבבים משמשים את החוקרים כבר עכשיו לבחינת שאלות הקשורות בהתפתחות מערכת העצבים האנושית. למשל, מעבדתה של פרופ' ריינר כבר הטמיעה את הטכנולוגיה במעבדתה ומשתמשת בשבב כדי לחקור כיצד מחלה גנטית משפיעה על ההתפתחות האורכית של חלקי המוח. החוקרים מקווים שחוקרים נוספים ישתמשו בטכנולוגיה כדי להרחיב את ההבנה שלנו לגבי מגוון רחב של מחלות הפוגעות במערכת העצבים.

במחקר השתתפו גם ד"ר יונג סו קים, ד"ר נוריו קובאיאשי, ד"ר יואה ליו, ד"ר ג'ייסון ספנס, ד"ר רובין ז'שואן יאן, ד"ר יו-הוואי צאי, שיו סון וויי זנג מאוניברסיטת מישיגן; ד"ר רמי יאיר תשובה ואלפרדו-אייזק פונס-אריאס מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון; פרופ' הונג'ון סונג, פרופ' גואו-לי מינג וד"ר ריצ'רד או'לוקלין מאוניברסיטת פנסילבניה; ופרופ' עזים סוראני וד"ר פרדריק סי.קיי. וונג מאוניברסיטת קיימברידג'.