בתוך המוח: החיידקים שמאכלסים גידולים וגרורות

כמו שומר בכניסה למועדון לילה אקסקלוסיבי, מחסום הדם-מוח – שכבת תאים צפופה בדופן כלי הדם המזינים את המוח – נחשב לסלקטור קפדן במיוחד. הוא מאפשר לחומרי מזון לעבור, אך חוסם רעלים, מחוללי מחלה ואף את מרבית התרופות. ואולם, מחקר חדש ממעבדתו של פרופ' רביד שטראוסמן במכון ויצמן למדע, בשיתוף המרכזים הרפואיים רבין ורמב"ם, חושף כי המוח אינו טריטוריה סטרילית כפי שנהוג לחשוב וכי מגוון חיידקים מצליחים לפלוש אל היעד המבוצר ולהתגורר בתוך גידולים וגרורות במוח. ממצאים מפתיעים אלה המתפרסמים היום בכתב-העת המדעי Nature Cancer, מתבססים על מחקר רחב היקף של 322 דגימות מגידולי מוח אנושיים. במחקר נחשף גם קשר בין משך ההישרדות של חולים עם גרורות במוח לבין כמות ומגוון החיידקים בגידולים, וכן כי חיידקים מסוימים מקנים לסרטן עמידות לטיפול.

בעשור האחרון, מצטברות עדויות מדעיות לכך שחיידקים חיים בתוך שלל גידולים סרטניים. בשנת 2020, דיווחה קבוצתו של פרופ' שטראוסמן כי זיהתה חיידקים בתאי סרטן במוח, בעצם, בשד, בריאות, בשחלות, בלבלב, במעי הגס ובעור. עם זאת, בעוד שאוכלוסיות החיידקים בגידולי סרטן אחדים נחקרו רבות מאז ותוארו היטב, החקר של גידולי מוח השתרך מאחור. המחקרים שבוצעו עד כה הסתמכו על דגימות מעטות ובחנו רק גידולים שמקורם ברקמת המוח, בעוד מרבית גידולי הסרטן במוח הם למעשה גרורות שנשלחו מגידולים באיברים אחרים. במחקר החדש, שהובילה תלמידת הדוקטורט אלינור גיגי בעזרת מדענית הסגל ד"ר ננסי גברט ממעבדתו של פרופ' שטראוסמן, נבדקו הרכבי החיידקים בסרטן המוח השכיח ביותר במבוגרים – גליובלסטומה – וכן בגרורות מוחיות, שמרביתן נשלחו מגידולי ריאה ושד. המחקר התאפשר הודות לשיתוף פעולה עם שתי רופאות חוקרות – פרופ' שלומית יוסט-כץ, מנהלת היחידה לנוירו-אונקולוגיה במרכז הרפואי רבין (בילינסון והשרון), וד"ר איילת שי, מנהלת היחידה לגידולי שד במרכז הרפואי רמב"ם.

""חשוב לבחון בעתיד האם חיידקים מאכלסים גם את המוח הבריא, ולנסות ולמפות אילו חיידקים חיים בתוך תאי הגוף בכל איבר בבריאות ובחולי"

במאות דגימות של גליובלסטומה וגרורות מוחיות זיהו המדענים חיידקים בתוך תאי סרטן, וכן בתוך תאי חיסון המצויים בסביבתם. השוואת אוכלוסיות החיידקים בגידולים השונים העלתה שבגרורות יש עושר חיידקים רב יותר מאשר בגליובלסטומה – מספר החיידקים גדול יותר ומגוון המינים רב יותר. "לא רק שגילינו כי מיני חיידקים שונים נפוצים בגרורות ובגליובלסטומה, זיהינו משפחות שלמות של חיידקים שמעדיפות סוג אחד של גידול על פני האחר", מתאר פרופ' שטראוסמן. "זה מחזק את ההערכה שאוכלוסיות חיידקים שונות מהותית מתגוררות בגידולי מוח מסוגים שונים".

לנוכח תדמיתו של מחסום הדם-מוח כסלקטור קפדן, תהו המדענים האם באמת ייתכן שחלק מהחיידקים שנמצאו בגרורות המוחיות נדדו בתוך תאי הסרטן כל הדרך מהגידול המקורי, דרך הדם, ולתוך המוח. "כ-36% מסוגי החיידקים שמצאנו בגרורות מוחיות מסרטן שד וכ-48% מאלה שמצאנו בגרורות מסרטן ריאה, נמצאו גם בגידולים המקוריים מסוגים אלה", אומר פרופ' שטראוסמן. "ידוע כי תפקוד מחסום הדם-מוח עשוי להיפגע בסרטן ויתכן כי הוא מאפשר לסוגי חיידקים מסוימים לעבור דרכו לתוך תאי הגידול, אך אפשרות נוספת היא שחלק מהחיידקים נמצאים בתוך תאי הסרטן כבר בגידול הראשוני ונודדים בתוכם אל הגרורות המוחיות".

המדענים גילו גם כי מיני החיידקים הנפוצים בגרורות מוחיות היו כאלו שהתהליכים המטבוליים שלהם יכולים לסייע לנדידת תאים, פלישה לרקמות והתפתחות הגידולים. "ממצאים אלו מעלים את האפשרות שלחיידקים יש תפקיד בהתקדמות התהליך הסרטני ובחדירת גרורות למוח", סבור פרופ' שטראוסמן. "עדות נוספת לסימביוזה אפשרית בין החיידקים לגידולים מצאנו בגידולי גליובלסטומה, שם נמצאו יותר חיידקים המתמחים בהפקת זרחן – תכונה שעשויה לסייע לגידולים אלו הסובלים לרוב ממחסור בזרחן".

תגלית מפתיעה נוספת הייתה שהרכב החיידקים בגרורות קשור למיקומן במוח. בחלקו האחורי של המוח הגרורות התאפיינו בעושר חיידקי, ואילו ככל שהיו קדמיות יותר אוכלוסיית החיידקים שבהן הייתה דלילה יותר. "אנו משערים כי הבדלים בתנאי המחייה באזורי המוח השונים, למשל באספקת הדם או בהרכב המטבולי השונה של הרקמות,  יכולים להיות אחראים לכך", מסביר פרופ' שטראוסמן.

למרות ההתקדמות בטיפול בסרטן, פרוטוקול הטיפול בגליובלסטומה כמעט שלא השתנה בעשרות השנים האחרונות ומבוסס על ניתוחים, הקרנות והכימותרפיה טמוזולומיד. בחלקו האחרון של המחקר, בדקו המדענים האם החיידקים יכולים להשפיע על יעילות הטיפול. הם גידלו במעבדה 30 מיני חיידקים שהתגלו בגידולי גליובלסטומה והפיקו תמציות המכילות חומרים שהחיידקים הפרישו. הם הוסיפו את התמציות לשורות תאים מגידולי מוח אנושיים ואז טיפלו בהם בטמוזולומיד. החומרים שהפרישו חיידקים שונים הצליחו להעלות או להוריד את ההשפעה של כימותרפיה – כך למשל חומרים שהפרישו מיני חיידקים מקבוצת בצילוס התגלו כמקנים לתאי סרטן עמידות לטיפול. בהתאם, הבחינו המדענים כי משך ההישרדות של חולים עם גרורות מוחיות מושפע מאוכלוסיית החיידקים בגידול. אצל חולים ששרדו פחות משנה נמצאה אוכלוסיית חיידקים עשירה יותר בגידול מאשר אצל חולים ששרדו יותר משנתיים. קבוצת החיידקים פאראקוקוס נמצאה למשל כנפוצה יותר באופן מובהק בחולים ששרדו פחות משנה.

"עד היום, חשבו על המוח כסביבה סטרילית", מדגיש פרופ' שטראוסמן. "ההבנה שגידולי מוח מארחים אוכלוסיית חיידקים מגוונת, ושלחיידקים אלה עשוי להיות תפקיד בתהליך הסרטני, מחייבת אותנו לשנות תפיסה וללמוד יותר על חלקם של חיידקים בתהליכי מחלה במוח. חשוב לבחון בעתיד האם חיידקים מאכלסים את המוח הבריא, ולנסות ולמפות אילו חיידקים חיים בתוך תאי הגוף בכל איבר בבריאות ובחולי. התגליות על תפקידם של מיני חיידקים מסוימים בעמידות לטיפול בסרטן ובקביעת משך ההישרדות של החולים, נותנות תקווה שניתן יהיה לפתח בעתיד טיפולים ממוקדים חדשים לסרטן".

"גליובלסטומה הינו גידול מוחי ממאיר אגרסיבי מאוד, שגם אחרי טיפולים שונים – ניתוח, הקרנות, כימותרפיה וטיפול ביולוגי – מקצר מאוד את תוחלת החיים", מדגישה פרופ' שלומית יוסט-כץ, מנהלת היחידה לנוירו-אונקולוגיה בבילינסון. "העובדה כי קיימים חיידקים בגידול פותחת פתח למחקרים נוספים לגבי תפקידם בתקווה לנסות למצוא מזור לחולים".

"בשנים האחרונות יותר חולים סובלים מגרורות מוחיות, שהטיפול בהן מורכב במיוחד", מוסיפה ד"ר איילת שי, מנהלת היחידה לגידולי שד במרכז הרפואי רמב"ם. "הקושי נובע גם ממיקום הגרורות, המשפיע על התפקודים הקוגניטיביים והפיזיים של החולה, וגם מההרכב הביולוגי של הגרורות, שמעניק להן פעמים רבות עמידות לטיפולים הקיימים. במחקר החדש התברר כי גידולים מוחיים מכילים קהילות חיידקים מגוונות, שיכולות להשפיע על תגובת מערכת החיסון והדלקתיות בסביבת הגידול. התגליות מקדמות אותנו צעד נוסף בדרך לאבחון וטיפול יעיל יותר בחולים".

במחקר השתתפו גם ד"ר לילך רייכמן-נגר, ד"ר יערה צונג, חופית צמח וד"ר אילנה לויתן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון; ד"ר אדוה לוי-ברדה, ד"ר יוסי לביב, ד"ר אנדרו א. קנר, ד"ר אלכסנדרה עמיאל, פרופ' טלי סיגל וד"ר סוזנה הורן מהמרכז הרפואי רבין (בילינסון והשרון); ד"ר אנקה ליבוביץ וד"ר אינה סלזן מהמרכז הרפואי לגליל; ד"ר עומר בדראן מהמרכז הרפואי העמק; ד"ר יניב זהר וד"ר אסראא ספדי מהמרכז הרפואי רמב"ם; ד"ר לינדזי ל. פרת'ר, פרופ' פטרישיה קסטרו ופרופ' ג'ייקוב ג' מנדל מקולג' ביילור לרפואה ביוסטון, טקסס; ד"ר קסנדרה ר. הלפר מאוניברסיטת נורת'ווסטרן בשיקגו, אילינוי; פרופ' איריס ברשק מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר; ד"ר טלי דדוש וד"ר סמדר לוין-זידמן מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון; ד"ר אינה גוליאנד ועפרה גולני מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ופרופ' נעם שנטל מהאוניברסיטה הפתוחה.