Modelo Matemático del Instituto Weizmann Podría Conducir a la Creación de Quimioterapias Más Seguras

Esta investigación puede representar un paso importante en el campo emergente de la medicina personalizada, y promover un enfoque más individualizado de la quimioterapia. En particular, mayores precauciones podrían ser necesarias para prevenir infecciones en pacientes de alto riesgo, mientras que en el caso de los de bajo riesgo, se podría evitar tratamientos preventivos innecesarios.

El estudio, publicado recientemente en la revista Journal of Clinical Investigation, reunió la pericia de investigadores de disciplinas tan distintas como matemáticas aplicadas, ingeniería eléctrica, oncología, inmunología y pediatría.

El nuevo modelo revela cómo funciona el sistema inmunológico durante la neutropenia – condición caracterizada por un nivel peligrosamente bajo de glóbulos blancos, principalmente de neutrófilos. En esta condición, que a menudo surge después de la quimioterapia o del trasplante de médula ósea, infecciones graves pueden desarrollarse si el sistema inmunológico no puede realizar la función crucial de devorar y destruir las bacterias. "Nuestro modelo matemático ha revelado la existencia de mecanismos desconocidos que son responsables de la variabilidad en la vulnerabilidad a las infecciones entre pacientes con neutropenia", dice la directora de la investigación, la Profa. Vered Rom-Kedar del Departamento de Ciencias de la Computación y Matemática Aplicada del Instituto Weizmann.

El modelo sugiere que durante la neutropenia, la lucha entre las células de la sangre y las bacterias no puede ser explicada tan sólo por la relación entre la cantidad de bacterias y células sanguíneas, y tampoco por el umbral que el recuento de glóbulos debería exceder. Por el contrario, cuando el recuento de neutrófilos es bajo, el sistema inmune del paciente entra en un frágil equilibrio - descrito como "biestabilidad" en términos matemáticos - que fácilmente puede ser alterado incluso por pequeños cambios en la concentración de bacterias o en el número de neutrófilos, y tener consecuencias dramáticas. Otros factores que pueden afectar radicalmente este equilibrio incluyen la eficacia del funcionamiento de los neutrófilos y la permeabilidad de los tejidos a las bacterias. Esta última puede aumentar debido a la terapia del cáncer.

Por lo que, según el modelo, el hecho de que la eficacia de los neutrófilos varía de una persona a otra, por lo general no tiene consecuencias significativas en personas sanas. Por el contrario, en pacientes con neutropenia, esta variabilidad individual puede ser la diferencia entre la vida y la muerte. Esta conclusión se extrae del estudio basado en los análisis de sangre de cuatro voluntarios sanos. Para poder hacer uso del modelo a nivel clínico, dicho análisis debe ser aplicado a grandes poblaciones.

El modelo ya ha explicado de manera plausible una serie de misterios médicos. Por ejemplo, ¿por qué después de la quimioterapia, algunos pacientes de cáncer contraen infecciones potencialmente mortales, incluso cuando se encuentran aislados y en condiciones estériles? Si los neutrófilos de estos pacientes son "débiles", hasta el número más mínimo de bacterias, por ejemplo, las que se encuentran en el intestino, podría inclinar el frágil equilibrio inmunológico en favor de las bacterias.

El estudio también explica por qué ciertos pacientes, después de la quimioterapia o el trasplante de médula ósea, pueden desarrollar infecciones graves, incluso si sus niveles de neutrófilos han vuelto a niveles relativamente normales. La quimioterapia disminuye mucho los niveles de neutrófilos y su funcionalidad, y vuelve a los tejidos de estos pacientes más permeables a las bacterias. Por lo que, como el modelo sugiere, en algunos pacientes las concentraciones de bacterias puede aumentar tan rápidamente que cuando los recuentos de neutrófilos vuelven a la "normalidad", las bacterias, que se multiplican rápidamente, han obtenido ya una ventaja, y la recuperación de neutrófilos es insuficiente para superar la infección. Este escenario también podría explicar los raros casos en los que personas con una función inmunológica normal desarrollan infecciones bacterianas agudas. El modelo sugiere que en estos casos, una alta tasa del crecimiento de las bacterias inusualmente virulenta podría sobrepasar, cuantitativa y cualitativamente la reacción apropiada de los neutrófilos.

Ciertos casos médicos complicados podrían aclararse gracias al modelo. Por ejemplo, un bebé recién nacido atendido en el Centro Médico Meir se recuperó de una neutropenia, aunque su recuento absoluto de neutrófilos (ANC) había caído tan bajo como 200 neutrófilos por microlitro de sangre, mientras que un adulto cuya ANC se situó en 380 después de la quimioterapia, murió de una infección. El modelo ha sugerido cómo parámetros clínicos tales como la mala calidad de los neutrófilos podría haber dado lugar a la muerte del adulto. Además, el modelo podría ayudar a los médicos a entender el mecanismo detrás de la aparición de graves infecciones recurrentes en algunos pacientes. De mil pacientes referidos al Centro Médico Meir, a causa de estas infecciones, sólo en un tercio de los casos el diagnóstico pudo ser establecido. El modelo matemático del instituto Weizmann sugiere que al menos algunos de los casos no resueltos podrían haber sido resultado de una combinación de varios defectos leves, incluyendo la variación en la función de los neutrófilos y otras células inmunitarias.

El estudio fue realizado por investigadores de una inusual combinación de áreas. A la cabeza del grupo, la Profa. Vered Rom-Kedar, matemática del Instituto Weizmann, se especializa en la investigación de sistemas dinámicos. El primer autor, el Dr. Roy Malka, ingeniero eléctrico que se ha vuelto matemático aplicado, llevó a cabo esta investigación como parte de su doctorado en el Weizmann, y actualmente está haciendo su post-doctorado en temas relacionados en Harvard Medical School. La idea del proyecto fue propuesta por primera vez por el Dr. Eliezer Shojat, oncólogo de alto nivel que también tiene un doctorado en matemáticas aplicadas del Weizmann y actualmente trabaja en un grupo de investigación en Hoffman-La Roche en Basilea, Suiza. El estudio se realizó en colaboración con un equipo del Centro Médico Meir: el Doctor Baruch Wolach es el director del Laboratorio de la Función Leucocitaria y de la Cátedra de Inmunología Pediátrica de la Facultad Sackler de Medicina de la Universidad de Tel Aviv, y la directora del laboratorio Ronit Gavrieli, M . Sc. quien llevó a cabo los experimentos.

El Dr. Wolach dice: "Nuestro estudio sugiere que para lograr resultados óptimos en la aplicación de la quimioterapia y/o en pacientes con disfunción innata de neutrófilos, es importante evaluar los neutrófilos del paciente periódicamente, así como la concentración de bacterias. Estas evaluaciones contribuirán a reducir la morbilidad y la mortalidad, así como el costo, asociado con hospitalizaciones innecesarias y la administración de medicamentos caros. Además, al reducir el uso de antibióticos, estas evaluaciones pueden ayudar a la prevención del aumento de la resistencia a antibióticos. "