כיצד מצליחים תאים סרטניים לשרוד את מתקפת התרופות הכימותרפיות?

במקרים בהם תרופות כימותרפיות אינן מצליחות להשמיד את הגידול הסרטני עד התא האחרון, הסרטן יכול לנצל את הסדק הפתוח ולהתגנב בחזרה אל הגוף – כשהוא קשה לריפוי עוד יותר. למראית עין, אי אפשר להבחין בין התאים הסרטניים שמושמדים על-ידי התרופות, לבין התאים המעטים שמסוגלים להתמודד איתן, לשרוד, ובכך לסכן את חיי החולה. 

תלמידי המחקר אריאל כהן, נעמה גבע-זטורסקי וערן אדן מקבוצת המחקר של פרופ' אורי אלון במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, החליטו לנסות ולזהות את ההבדלים בין התאים המושפעים מהתרופות, לבין התאים העמידים כנגדן. כדי לעשות זאת הם היו זקוקים לכלי שמאפשר חיפוש רחב מאוד, סריקה של המגוון העצום של החלבונים הקיימים בתא; שהוא גם רגיש מספיק כדי להבחין בפרטי הפרטים של הפעילויות המתחוללת בתאים סרטניים בודדים. חברי הצוות, שהביאו איתם את מומחיותם וניסיונם בתחומים מדעיים שונים – מביולוגיה של התא ועד למערכות ממוחשבות – נעזרו במומחים נוספים ממחלקתם, בתחום הדימות המיקרוסקופי ובתחומים נוספים. ביחד הצליחו לפתח שיטה ייחודית לדימות של מאות אלפי תאים חיים, ולניתוח ממוחשב של פעילותם. 

בתחילת המחקר חיפשו המדענים דרך למצוא את גבולות התאים וכן להבדיל בין אזורים שונים בתוך התא. לשם כך החדירו שני גנים פלוארוסצנטיים לגנום של תאי הסרטן: גן אחד אשר צובע את החלבון שאת תפקידו ואופן פעילותו ביקשו לחקור, וגן נוסף אשר צובע את גרעיני התאים ואת קווי המתאר שלהם . שיטה זו איפשרה להטיל על המחשב לזהות את הארגון והדינמיקה של החלבונים הנחקרים בתאים רגילים, ואת החריגות מהתנהגות זו בתאים סרטניים – בנוכחות תרופות כימותרפיות ובהעדרן. שיטת הדימות והניתוח הממוחשב החדשה היתה מסוגלת לעקוב אחר תנועת החלבונים, ולאתר שינויים במיקומם בתוך התא לאורך זמן.
 
על-אף יעילות התהליך הממוחשב, נדרשו לצוות כמה שנות עבודה כדי להשלים את המחקר, שבמהלכו סרקו את פעילותם של יותר מאלף חלבונים. כל חלבון עבר סימון בתאים סרטניים, וצולם במשך 72 שעות, בהפרשי זמן קצרים. לאחר 24 השעות הראשונות הוסיפו החוקרים תרופה כימותרפית, ועקבו אחר תגובת התא הסרטני. תוצאות הניסויים הניבו ספריה עשירה הכוללת תאים סרטניים מסומנים, סרטונים, הדמיות ונתונים על התנהגות חלבונים בתאים בודדים – אוצר רב ערך שישמש כבסיס למחקרי סרטן עתידיים. בנוסף, איתרו החוקרים שני חלבונים חשודים, שנראה כי הם קשורים ליכולת ההישרדות של תאים סרטניים "תחת אש" כימותרפית. 

המדענים גילו כי בעוד שרוב החלבונים מתנהגים באופן דומה בכל סוגי התאים, קבוצה קטנה מתוכם – בערך חמישה אחוזים – מתנהגים באופן לא עקבי ובלתי צפוי. הבדלים בהתנהגות החלבונים נמצאו אפילו בתאים זהים ובחשיפה לתרופה זהה. חלבונים אלה, בעלי המופע הכפול, קיבלו את הכינוי "חלבונים דו-מודאליים".

בהמשך, בדקו המדענים האם ייתכן שבין החלבונים הדו-מודאליים ישנם כאלה שמסייעים להישרדותם של התאים הסרטניים. הם מצאו שני חלבונים כאלה. אחד מהם, הקרוי DDX5 הוא חלבון רב-תכליתי שאחראי, בין היתר, להניע את ייצורם של מספר חלבונים אחרים. החלבון השני, RFC1, ממלא גם הוא תפקידים מגוונים בתא, ובין היתר מעורב בתיקון נזקים לחומר הגנטי.  כאשר החוקרים חסמו את יצור שני החלבונים האלה בתאים הסרטניים, השתפרה יעילות התרופה הכימותרפית במידה ניכרת.

תלמיד המחקר אריאל כהן: "השיטה הזאת מעניקה לנו תובנות משמעותיות על המנגנונים שבאמצעותם תאים סרטניים מגיבים לטיפול כימותרפי. הצלחנו לזהות מטרות אפשריות חדשות לתרופות עתידיות, וגם גילינו אמצעים אשר עשויים לשפר את יעילותן של התרופות הקיימות כיום".