הכל פתוח

 

מה הוא המכשול – או מה הם המכשולים – המונעים ממרבית התאים לעבור בהצלחה את תהליך ה"תיכנות מחדש"? במחקרו הבתר-דוקטוריאלי הראה ד"ר חנא, באמצעות מודלים מתמטיים, כי ככל

הנראה מדובר במכשול יחיד. ועם זאת, הוא הראשון שהודה כי בביולוגיה, כמו בביולוגיה, יש להציג הוכחות ניסיוניות. במחקר הנוכחי הוא מגלה את זהותו של אותו מכשול יחיד, ומוכיח כי הסרתו משפרת במידה דרמטית את יעילותו של ה"תיכנות מחדש".

 

צוות המדענים מקבוצתו של ד"ר חנא, אותו הובילו יואח רייס, אסף צבירן, שי גאולה וד"ר נועה נוברשטרן, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, התמקד בחלבון מסוים בעל תפקיד לא ידוע, הקרוי Mbd3. חלבון זה מתבטא בכל אחד ואחד מתאי הגוף, ובכל שלבי ההתפתחות – תופעה נדירה, מכיוון שלרבים מהחלבונים תפקידים ספציפיים, הגורמים לכך שיתבטאו בתאים מסוג מסוים, ובשלבי ההתפתחות בהם הם נדרשים. הצוות גילה, כי להתבטאות הכוללת של החלבון יש יוצא מהכלל: הוא אינו מצוי בתאי העובר בשלושת ימיו המוקדמים ביותר, כלומר, מיד לאחר ההפריה. אלה הם בדיוק שלושת הימים בהם מתחלק התא המופרה הראשוני, ומייצר מאגר תאי גזע עובריים רב-תכליתיים, שמהם נוצרים כל תאי העובר. החל מהיום הרביעי נתונים תאים אלה להתמיינות ראשונית, ומאבדים את תכונת ה"רב-התכליתיות". בשלב זה נכנס לתמונה החלבון Mbd3.

 

נראה, אם כן, כי העדרותו של Mbd3 היא שמאפשרת את היווצרות תאי הגזע בעובר. המדענים חיקו מצב זה במבחנה, ו"תיכנתו מחדש" תאים בוגרים שאינם מייצרים את החלבון. התוצאה: בתוך כשמונה ימים הפכו כל התאים, באופן מסונכרן, לתאי גזע. ד"ר חנא מדמה את ארבעת הגנים שגילה ימנאקה ל"דוושת גז", שבאמצעותה יוצא לדרכו תהליך ה"תיכנות מחדש", ואת תגליתו שלו – החלבון Mbd3 – לבלם יד: המכונית אמנם נוסעת כאשר בלם היד מורם, אך היא מקרטעת; הורדת בלם היד מאפשרת נסיעה חלקה ומהירה.

 

הממצאים החדשים ישפרו במידה ניכרת את השיטות לייצור תאי גזע מושרים לטיפול בחולים. בתהליך ה"תיכנות מחדש" של ימנאקה נעשה שימוש בנגיפים כדי להחדיר את ארבעת הגנים לתאים הבוגרים. השיטות הרפואיות אינן משתמשות בנגיפים להחדרת הגנים – מטעמי בטיחות – ואחוזי ההצלחה שלהן קטנים עוד יותר: רק עשירית אחוז מהתאים הופכים לתאי גזע. הסרת Mbd3 מהתאים משפרת את היעילות ואת המהירות של התהליך בכמה סדרי גודל. בנוסף, קיצור משך התהליך מארבעה שבועות לשמונה ימים, והעובדה שהוא מתחולל בכל התאים בעת ובעונה אחת, יאפשרו למדענים לראשונה להתחקות אחריו שלב אחר שלב, ולפענח את המנגנונים המוציאים אותו לפועל. ד"ר חנא מדגיש, כי מקור ההישג הוא בגילוי מסלול טבעי של התפתחות עוברית. "מדענים שמנסים לחקור את תהליך ה'תיכנות מחדש' ירוויחו אם ינסו להבין כיצד נוצרים תאי הגזע העובריים בטבע", הוא אומר. "אחרי ככלות הכל, הטבע הוא שמייצר אותם בצורה הטובה והיעילה ביותר".

 

במחקר השתתפו אוהד גפני, אלעד חומסקי, סרגיי ויוקוב, ד"ר עבד אל-פתאח מנסור, ענבל כספי, ולדיסלב קרופלניק, מירי זרביב, איתי מזאה, נופר מור, דרור ברן וליהי ויינברגר מקבוצתו של ד"ר חנא במחלקה לגנטיקה מולקולרית; ד"ר עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה, וחברי קבוצתו - דייגו חייטין, דיויד לארה- אסטיאסו ורוני בלכר-גונן; ד"ר עמוס תנאי מהמחלקה לבקרה ביולוגית ומהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית, וחברי קבוצתו זהר שפוני וד"ר זהר מוכמל; שלומית גלעד וד"ר דניאלה אמן-זלצנשטיין מהמרכז הלאומי לרפואה מותאמת אישית; וצחי חגי מהמחלקה לביולוגיה מבנית.

 

 
מעקב אחר תהליך התיכנות מחדש במשך שישה ימים. תאי העור הבוגרים (מסומנים באדום) אשר עוברים "תיכנות מחדש" בשיטה שפיתח ד"ר חנא (מימין), הופכים כולם לתאי גזע מושרים המבטאים סמן פלואוסצנטי ירוק, ואילו רק תאים בודדים מאלה ש"מתוכנתים מחדש" בשיטה המסורתית (משמאל) הופכים לתאי גזע

 

 

אחד המכשולים העיקריים בדרך לשימוש בתאי גזע עובריים אנושיים לצרכים רפואיים קשור דווקא בהבטחה שטמונה בהם: יכולתם להתמיין במהירות לכל סוגי התאים הקיימים. מדענים עשו מאמצים רבים לשמר תאי גזע עובריים במצב הראשוני, הכל- יכול, אולם עד כה לא הצליחו בכך. גם החלופה לשימוש בתאי גזע עובריים – ייצור תאי גזע מושרים (iPSC) באמצעות "תיכנות מחדש" של תאים בוגרים – סובלת מאותה מגבלה. על אף שהם יכולים להתמיין לסוגים רבים של תאים, תאי הגזע המושרים כבר נושאים בחובם "ניצני התחייבות" למסלול התמיינות מסוים. צוות מדענים ממכון ויצמן למדע עשה באחרונה צעד משמעותי בדרך להסרת המכשול. הם יצרו תאי גזע מושרים אנושיים "נייטרליים" לחלוטין, כלומר, כאלה המצויים בשלב ההתמיינות המוקדם ביותר, ושמרו עליהם במצב זה לאורך זמן. ההישג עשוי, בין היתר, לסלול את הדרך לייצור איברים להשתלה. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת Nature.