הרס עצמי

להיות או לא להיות? לחיות או למות? זו אחת ההחלטות החשובות שתא חי נדרש לקבל. בכל תא ותא בגופנו מצוי "קובץ הוראות" גנטי, המוציא לפועל, בעת הצורך, תוכנית "התאבדות תאית". למרות כינויה הטראגי, זוהי תוכניות חיונית: היא מונעת מתאים סרטניים או מתאים נגועים בנגיפים מלהתפשט. בנוסף, תחת בקרה מתאימה ממלאת תוכנית ההתאבדות התאית תפקיד מרכזי בהתפתחות העוברית: כך, לדוגמה, התפתחות אצבעות הידיים והרגליים נעשית באמצעות מוות מתוכנן של התאים המצויים ביניהן, תהליך שבסופו מתקבלות אצבעות נפרדות.

התוכנית העיקרית האחראית ליכולתו של התא לשים קץ לחייו היא "אפופטוזיס" (Apoptosis) – תהליך שבו התאים מתכווצים ומתפרקים לפיסות קטנות, אשר נאכלות לבסוף על-ידי תאים שכנים. בנוסף לאפופטוזיס, תהליך חשוב נוסף המעורב בקביעת גורל התא הוא "אוטופאגיה" (Autophagy) – "אכילה עצמית" שבמהלכה התא בולע ומפרק את החלבונים ואת האברונים שלו.

האוטופאגיה היא, במובן מסוים, דו-פרצופית: היא מאפשרת לתאים לשרוד בזמני מצוקה באמצעות פירוק רכיבים מיותרים ואף מזיקים, אך מנגד, עלולה לגרום מוות של התא כאשר האכילה העצמית מתבצעת יתר על המידה.

זה זמן מה ידוע, כי בין אפופטוזיס לבין אוטופאגיה מתקיימים יחסי גומלין מורכבים, אולם מדענים עדיין מתקשים לזהות את החלבונים העומדים בבסיס הקשר הזה. פרופ' עדי קמחי, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון, ותלמיד המחקר מקבוצתה, אסף רובינשטיין, סברו כי ייתכן שקיימים חלבונים דו-
תכליתיים, אשר מסוגלים לבקר את שני התהליכים, וכך מאפשרים תקשורת ישירה ויעילה בין שתי התוכניות להריגת תאים. בסדרת ניסויים – שנעשתה באמצעות שיטות סריקה שונות ושיטות להשתקת גנים – התגלה כי אכן קיימים חלבונים מקשרים כאלה, אך החוקרים הופתעו כשהתבררה זהותו של אחד מהם: שחקן ראשי בתהליך האוטופאגיה, הקרוי Atg12. בנוסף לפעילותו המוכרת באוטופאגיה, גילו החוקרים כי ל-Atg12 השפעה דרמטית גם על ההוצאה לפועל של תהליך האפופטוזיס: ללא Atg12, עוכבה יכולתם של התאים להתאבד בתגובה לעקה במידה ניכרת. "זו הייתה הפתעה גדולה, משום שעד היום היה ידוע שתפקידו הבלעדי של החלבון הזה הוא באוטופאגיה", מסביר אסף רובינשטיין. לאחר זיהוי החלבון ניגשו המדענים למשימה המורכבת יותר: להבין כיצד בדיוק Atg12 מבקר אפופטוזיס.

בעזרתה של ד"ר מרים אייזנשטיין, מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי, זיהו רובינשטיין ופרופ' קמחי אתר מסוים בחלבון Atg12, אשר דומה לאתר המצוי בחלבוני אפופטוזיס מוכרים. אתר זה נקשר למשפחה של חלבונים נוגדי-אפופטוזיס הקרויים Bcl-2, ומעכב את פעילותם, וכך הוא מקדם מוות של תאים. האם ייתכן שהאתר שזוהה על חלבון האוטופאגיה פועל באופן דומה? תגליתם, שהתפרסמה בכתב-העת Molecular Cell, הייתה שחלבון האוטופאגיה Atg12 אכן מסוגל להיקשר לחלבוני Bcl-2, וכך לקדם מוות באמצעות אפופטוזיס. יתרה מזאת, מהמחקר עולה, כי תפקידו של Atg12 באפופטוזיס אינו תלוי בתפקיד שהוא ממלא באוטופאגיה, כיוון ששני התהליכים מבוצעים על-ידי אזורים שונים בחלבון: הפרעה לתיפקודו כמקדם אפופטוזיס לא פגעה לתהליך האוטופאגיה, ולהיפך – הפרעה לתהליך האוטופאגיה לא מנעה מהחלבון לקדם אפופטוזיס.

למחקר זה עשויות להיות השלכות בתחום הטיפול בסרטן. במקרים רבים, התאים הסרטניים "משתיקים" את מסלולי המוות התאי באמצעות העלאת רמות חלבוני Bcl-2, וכך מאפשרים לגידול לצמוח באין מפריע. התוצאות הראשוניות של החוקרים מראות, כי Atg12 קושר את Bcl-2 במנגנון ייחודי, ולכן ייתכן כי חלבון זה יוכל להוות בסיס לתרופה אנטי- סרטנית התוקפת את חלבוני Bcl-2.

השאלה הבאה בה מתכוונים המדענים להתעמק היא: מדוע בוחר התא להשתמש בחלבון יחיד כדי להוציא לפועל שתי משימות נפרדות? "אנו חושדים, כי במצבים מסוימים, כאשר התא נמצא במצב עקה, הוא מנסה, בשלב הראשון, להפעיל את תהליך האוטופאגיה, כדי לנסות להציל את עצמו. אם הניסיון
נכשל, הוא עובר לפתרון הקיצוני יותר – התאבדות באמצעות תהליך האפופטוזיס, ומקריב את עצמו לטובת הישרדותו של היצור כולו. השימוש בחלבון דו-תכליתי אחד, כמו Atg12, מאפשר קשר ישיר בין אוטופאגיה לאפופטוזיס, והופך את תהליך קבלת ההחלטות בתא למהיר ויעיל יותר", אומר רובינשטיין.