מעקב במעלה המסלול

מה יכולה מחלה גנטית נדירה, התוקפת ילדים, ללמד אותנו על סרטן? מתברר שלא מעט. כך עולה ממחקר שביצעה ד"ר איילת ארז מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, אשר פורסם בכתב-העת המדעי Nature. מחלות ילדות נדירות רבות נגרמות כתוצאה ממוטציה בגן יחיד, אך כאשר אותו הגן מעורב גם בסרטן, תפקידו עשוי להיות מעורפל, שכן במחלות הסרטן מעורבות מוטציות מרובות למדי. "מחלה שנגרמת כתוצאה ממוטציה בגן יחיד", אומרת ד"ר ארז, "יכולה לשמש אותנו כמעין 'עדשת מצלמה'. אם נמצא, באופן מדויק, מה משתבש בילד החולה, נוכל לעשות 'זום-אין', לקרב את העדשה כדי להתמקד רק בגן המשובש, ולהבין את תפקידו הייחודי, בנפרד מהשינויים הרבים האחרים הקשורים לסרטן".

 

ד"ר ארז, שהיא גם רופאה גנטיקאית, טיפלה בילדים שחלו בציטרולינמיה (citrullinemia), מחלה הנובעות מפגם במעגל השתנן בכבד. בילדים אלה, החלבון ASS1, שהוא חלק ממחזור חילוף חומרים המסייע לגוף לעבד חנקן, אינו פעיל, ובשל כך נוצרת הצטברות רעילה של אמוניה בגוף. בלא טיפול בכך עלול החולה למות.

 

בסוגים רבים של סרטן מונעים התאים הסרטניים את הביטוי של הגן ASS1. מדוע הם עושים זאת? מתברר ש-ASS1 ממלא תפקיד חשוב ביצירת חומצת אמינו מסוימת בגוף. כידוע, תאים סרטניים ידועים לשמצה בכך שהם מנתבים מחדש את מסלולי חילוף החומרים בגוף, ומתאימים אותם למטרותיהם-שלהם. בהקשר זה שאלו ד"ר ארז וחברי קבוצת המחקר שלה, בהובלת תלמידת המחקר שירן רבינוביץ, שאלה מקורית: מה אם התא הסרטני משתיק את ASS1 לא עקב מה שגן זה יוצר, אלא בגלל מה שהוא משתמש בו? כדי לענות על שאלה זו התבוננו המדענים ב"מעלה המסלול" – כלומר בחנו את הקשרים הקודמים של חלבון זה במחזור חילוף החומרים שלו, ולא ב"מורד המסלול" – כלומר בתוצר הסופי. בפועל, הם בחנו נתונים שונים של חולי ציטרולינמיה, והיתוו את מסלול חילוף החומרים של ASS1. הצוות הבחין בכך שהמטבוליט (חומר המשתתף בחילוף החומרים) ב"מעלה המסלול", שבו משתמש ה-ASS1, הוא חומצת אמינו הקרויה אספרטט. חומצה זו נחוצה גם לייצור של די-אן-אי ואר-אן-אי. ואכן, בחולי ציטרולינמיה שאצלם פעילות ה-ASS1 מופחתת, נמצאו רמות מוגברות של אבני בנייה מסוימות של הדי-אן-אי, שאספרטט נחוץ לבנייתן.

עכשיו התחיל הקשר להיראות בעל משמעות: תאי הסרטן צריכים לייצר כמויות גדולות של חומר גנטי כדי להמשיך להתחלק, ולכן ההשתקה של ASS1 יכולה להוות דרך לבטל את ה"תחרות" על חומצת אמינו זו, ובכך לשחרר את האספרטט הדרוש להתחלקות ולהתרבות תאי הסרטן.

 

מחלת ילדות נדירה אף יותר –ציטרולינמיה מסוג 2 – נתנה בידי החוקרים "עדשה טיפולית" נוספת שתאפשר להתמקד בסרטן. במקרה זה, במקום עודף אספרטט, נמצא שיש מחסור בו. המחסור נגרם כתוצאה מאובדן של חלבון אחר במחזור המטבולי, סיטרין, אשר מעביר אספרטט ממקום אחד למקום אחר בתוך התא. בגרסה זו של המחלה, הילדים נוטים להיות קטנים יותר מהממוצע. "אם הפחתת הכמות של החלבון סיטרין, ובעקבות זאת גם הקטנת כמות האספרטט, יכולה לגרום לכך שהילדים יהיו קטנים יותר, חשבנו שזה עשוי להקטין גם גידולים", אומרת ד"ר ארז. צוות המחקר פיתח שיטה 

לחסימת הסיטרין, ומצא כי היא אכן בולמת את שגשוג הסרטן.

 

חברי קבוצתה של ד"ר ארז שהשתתפו במחקר: ד"ר ליטל אדלר, ד"ר אלונה סרבר, ד"ר אלון זילברמן ושני אגרון; כן השתתפו ד"ר קרן יצחק ופרופ' איתן רופין מאוניברסיטת תל-אביב; ד"ר צ'ין סון וד"ר סנדש נגמני מבית-הספר לרפואה ביילור ביוסטון, טקסס; ד"ר איגור אוליצקי מהמחלקה לבקרה ביולוגית, וד"ר שלו איצקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע.