אפליה חיסונית מתקנת

מערכת החיסון לא רק נלחמת בפתוגנים (מחוללי מחלה) כאשר הם תוקפים את גופנו לראשונה, היא גם מכינה ומשפרת עצמה ללא הרף לקראת מתקפות עתידיות. כך, תאים של מערכת החיסון המייצרים נוגדנים משתתפים ב"אימונים" תחרותיים במטרה לשפר את יכולתם למגר מחוללי מחלה מזיקים. מחקר חדש במכון ויצמן למדע מראה, כי מערכת החיסון בוחרת את תאי החיסון שיזכו להיכנס ל"מחנות אימונים" לשם יצירת נוגדנים יעילים יותר באמצעות מולקולות הדבקה המשמשות כ"מגבר". אסטרטגיה זו, לדברי ד"ר זיו שולמן מהמחלקה לאימונולוגיה, מעניקה לגוף הגנה רחבה ומגוונת מפני זנים שונים של אותו פתוגן.

נוגדנים הם חלבונים המיוצרים על-ידי תאי דם לבנים הנקראים תאי B. כל תא B מבטא נוגדן ייחודי על פני השטח שלו, כך שתאים שונים יצטיינו בזיהוי פולשים שונים. כאשר תא B מזהה פולש, הוא מתחיל להתחלק במהירות, ולהתמיין לתא בעל יכולת הפרשת נוגדנים (plasma cell). כתוצאה מכך מופרשות מבלוטות הלימפה והטחול כמויות עצומות של נוגדנים (תא בודד מייצר כ-1,000 בשנייה), והן מתפזרות באמצעות זרם הדם לכל חלקי הגוף כדי לתקוף את הפולש ולחסלו. זהו אמנם תהליך יעיל מאוד לתקיפת פולשים, אבל הבעיה היא, שרוב הנוגדנים הראשוניים האלה מסוגלים להיקשר בקשר חלש בלבד למיקרואורגניזמים שבהם הם נלחמים, ולכן הם מעניקים הגנה לטווח קצר בלבד.

"מה שמופלא בנוגדנים", מסביר ד"ר שולמן, "הוא שלאחר שהמחלה חלפה והפתוגן הורחק מהמערכת, הגוף ממשיך ללטש אותם באמצעות תהליך אבולוציוני (affinity maturation) אשר מתרחש בבלוטות הלימפה. תהליך זה מתרחש במסגרת 'מחנות אימונים' זעירים שנוצרו במיוחד למטרה זו, ונקראים מרכזים ג'רמינליים (germinal centers)". תאי B הם תאי החיסון היחידים שיכולים לכתוב מחדש את רצף הדי-אן-איי שלהם, וכך לשנות ולשפר את הנוגדן שהם מייצרים. בתוך המרכזים הג'רמינליים מתחוללות בתאי B מוטציות אקראיות בגנים המקדדים לנוגדנים שלהם, וכתוצאה מכך משתנים המבנה ואיכות הקישור של הנוגדן לפתוגן. התאים המוטנטים נבררים על-פי יכולת הנוגדן שלהם לקשור את הפתוגן, והמנצחים – כלומר אלה שהם בעלי הנוגדנים עם הזיקה הגבוהה ביותר לפתוגן – הופכים להיות תאים מפרישי נוגדנים אשר יעניקו לגוף הגנה במשך שנים רבות.

אבל כדי להיכנס לתחרות ב"מחנה האימונים" במרכז הג'רמינלי, צריכים תאי B בעלי נוגדנים שונים שזיהו את הפולש לעמוד תחילה בסלקציה מקדימה. הסברה הרווחת הייתה, כי ל"מחנה האימונים" נבחרים התאים בעלי הזיקה ההתחלתית הגבוהה ביותר לפתוגן הפולש, אך מחקרים מהזמן האחרון מלמדים, כי נוגדנים שמקנים את ההגנה הטובה ביותר מפני פתוגנים מסוימים, דוגמת HIV או נגיפי שפעת, מתחילים למעשה את דרכם כשזיקתם לפולש חלשה מאוד. הפוטנציאל של נוגדנים בעלי זיקה חלשה להפוך למגיני-על בא לידי ביטוי רק כאשר הם נכנסים ל"מחנות האימונים" במרכזים הג'רמינליים. "אם הסלקציה הראשונית בוחרת את קושרי הפתוגנים הטובים ביותר, כיצד יכולים נוגדנים בעלי זיקה חלשה לקבל הזדמנות להיכנס ל'מחנות האימונים'?", שואל ד"ר שולמן. "כדי לענות על כך, הבנו שצריך לרדת לעומקו של תהליך הסלקציה בכניסה למרכזים הג'רמינליים".

השיפוט - הן ב"סלקציה" המקדימה והן ב"תחרות" - נתון בידי סוג אחר של תאי מערכת החיסון המכונה תאי T מסייעים (T cell helpers). תאים אלו יכולים לזהות את הנוגדנים הטובים, והם משמשים כ"שופטים" בתחרות. התקשורת בין השופטים לבין מתחרים מועברת "באופן אישי": שני סוגי תאים אלה – T ו- B – חייבים להיקשר זה לזה בפועל, למשך 30-60 דקות, שבמהלכן הם מחליפים מסרים דרך הממברנות החיצוניות שלהם. תאי B נושאי-נוגדנים בעלי זיקה חזקה מציגים לתאי T "עדויות": מקטעים של הפתוגן שאותם לקחו כ"שלל" בהתקפותיהם שביצע הנוגדן שלהם. למעשה, קיים מיתאם בין כמות ה״עדויות״ המוצגות ל״שופטים״ לבין יעילות הנוגדן. "עדויות" אלו מאריכות את משך ההתקשרות עם תאי T ה"שופטים" לצורך בדיקת האפשרות להתקבל ל"מחנות האימונים". אבל אם כך, תוהה ד"ר שולמן, "כיצד יכולים תאי B שהנוגדנים שלהם חלשים, וכתוצאה מכך מציגים פחות עדויות פתוגניות, לזכות בכרטיס כניסה מתאי T ה'שופטים'"? בנקודה זו – הוא מסביר - הבינו החוקרים כי חייב לפעול כאן מנגנון העצמה אשר מקדם תאים בעלי נוגדנים חלשים. היות שהמגע הממשי בין התאים הוא הכרחי בתהליך זה, הם חיפשו "מגבר" של קשר בין-תאי; או, במילים אחרות, מולקולת הדבקה בין תאים.

צוות המחקר בדק את האפשרות, שמולקולות הדבקה בין-תאיות (Intercellular Adhesion Molecules - ICAMs) מאפשרות לתאי B לשפר את המגע ואת התקשורת עם תאי T, ובכך להעצים את האותות שהם מייצרים. הם ערכו כמה ניסויים. ראשית, הם בדקו את יכולתם של תאי B מהונדסים חסרי ICAMs להתחרות בתאי B בעלי ICAMs. הם מצאו, כי תאי B ללא ICAMs הפסידו ב"תחרות" בכניסה ל"מחנה האימונים", דבר המעיד על כך שהמולקולות האלו מעניקות יתרון תחרותי. ניסויים נוספים הראו, כי תאי B עם נוגדנים בעלי זיקה נמוכה ו-ICAMs יכלו לגבור על נוגדנים בעלי זיקה חזקה חסרי ICAMs. על בסיס תוצאות אלו הסיקו החוקרים כי, נוכחות ה-ICAMs פיצתה על זיקה מופחתת של הנוגדנים בתחרות על כרטיס הכניסה ל"מחנה האימונים". כלומר ICAMs קידמו את התאים בעלי הנוגדנים החלשים יותר.

הנוגדנים בעלי הזיקה החלשה מבוקשים בשל הפוטנציאל שלהם להשתנות, והיות שבחלק מהפתוגנים מתרחשות מוטציות בקצב מהיר, תאי B בעלי זיקה חלשה כיום עשויים להיות בעלי הזיקה החזקה מחר"

כיצד מקנות מולקולת הדבקה יתרון בתחרות? כדי לענות על שאלה זו, השתמש הצוות בשיטה מיוחדת, המאפשרת להם לצפות, תחת מיקרוסקופ, בדינמיקה של תאים חיים בתוך בלוטת לימפה של עכברים (מורדמים). תאי ה-T וה-B סומנו בצבעים פלואורסצנטיים, אשר איפשרו לחוקרים לעקוב מקרוב אחר המגע בין תאים. כך הם מצאו, כי תאי B עם ICAMs הצליחו לשמור על המגע עם תאי T מסייעים לאורך זמן ארוך הרבה יותר מאשר תאי B חסרי ICAMs. כתוצאה מכך הם נהנו מתקשורת ממושכת יותר והצליחו להעביר מסרים רבים, וזה הדבר שאיפשר להם להתקבל ל"מחנה האימונים" במרכזים הג'רמינליים. כלומר, מולקולת ההדבקה מאריכות את זמן התקשורת בין התאים, ולמעשה מאפשרות לתאים פחות טובים לקבל יותר אותות מולקולריים ולהיכנס ל"מחנה האימונים".

הממצאים מעלים את השאלה: מדוע תאים בעלי זיקה חלשה רצויים בכלל בתוכנית החיסונית? מסביר ד"ר שולמן: "הנוגדנים בעלי הזיקה החלשה מבוקשים בשל הפוטנציאל שלהם להשתנות, והיות שבחלק מהפתוגנים מתרחשות מוטציות בקצב מהיר, תאי B בעלי זיקה חלשה כיום עשויים להיות בעלי הזיקה החזקה מחר. מיגוון רחב של נוגדנים יוצר טווח הגנה רחב, ואילו לקבוצה פחות מגוונת עשויה להיות התמחות ספציפית מדי כנגד מטרה דומיננטית אחת - שלא בהכרח מנטרלת את הפתוגן".

תובנות אלה עשויות לסייע בחיפוש אחר חיסונים טובים יותר נגד מחלות זיהומיות, כמו מלריה, HIV או שפעת, שבהן הפתוגנים שונים בכל איזור ואיזור, בכל עונה ועונה, ואצל כל אדם בפני עצמו. בחיסון נגד פתגונים מידבקים אלו ניתן לנסות, למשל, להתמקד בתאי B שהכי סביר שתתרחש בהם מוטציה כך שהם יהפכו לנוגדנים מנטרלים בעלי טווח פעולה רחב יותר, במקום בגרסאות המוקדמות היעילות ביותר בשלבים הראשוניים. הממצאים עשויים לסייע גם בשימוש בנוגדנים כתרופות, ויכולות להיות להם השלכות גם על חקר תגובת מערכת החיסון בסרטן.