פרס נובל בכימיה 2013: מיסתורי המולקולה

26.11.2013
 

כימאים ומדענים ברחבי העולם מתייחסים כיום למודלים ממוחשבים כאל כלי מחקרי מובן מאליו. היכולת לדמות באמצעות סימולציות מחשב את הדינמיקה המורכבת של מולקולה גדולה וגמישה, כמו אנזים, בדרגת פירוט גבוהה וברמה אטומית, ולאחר מכן לבחון את התובנות העולות מהן בניסויי מעבדה, אחראית ללא מעט תגליות מרכזיות בחקר מולקולות ביולוגיות. אך כאשר פרופ' אריה ורשל ופרופ' מיכאל לויט, ביחד עם המנחה שלהם, פרופ' שניאור ליפסון, התחילו לעבוד על תוכניות מחשב שיאפשרו למפות, צעד אחר צעד, את יחסי הגומלין הכימיים המהירים בין מולקולות, לא יכלו מדענים בתחום מדעי החיים ומדעי המחשב כאחד לנחש את עוצמת המהפכה שתחולל הגישה שלהם.

 
פרופ' שניאור ליפסון, 1999
 
באותה עת כבר סייעו מחשבים למדענים לייצג מולקולות גדולות במצב מנוחה, כלומר, לקבוע את הסידור היציב (שמחייב אנרגיה מינימלית) של האטומים השונים במבנה המולקולרי התלת-ממדי. אולם מודל של תגובה כימית דינמית מחייב תכונה נוספת: חישובים קוונטיים של האלקטרונים אשר מעורבים בתהליך שבו אנזים מזרז שבירה או יצירה של קשרים כימיים במערכות ביולוגיות. הבעיה הייתה, שכדי לעשות זאת עבור כל אחד מהאלקטרונים במולקולה, נדרש כוח חישובי עצום. למעשה, חישובים קוונטיים לגבי כל אחד מהאטומים במולקולה גדולה אינם ישימים אף כיום, על אף היכולות המשופרות לאין ערוך בהשוואה לאלו שהיו לפני כ-40 שנה. בעבודתם מצאו השלושה את הקירובים שמאפשרים חישובים קוונטיים במערכות גדולות ומורכבות – על אף מגבלות החישוב.
 
כאשר התחילו את עבודתם המשותפת במכון ויצמן למדע, בזמן לימודי הדוקטורט של ורשל, בהנחייתו של פרופ' שניאור ליפסון, הם נשענו בעיקר על תפיסות מקוריות שפיתח ליפסון, אשר עשה את עבודת הדוקטורט שלו בהדרכת פרופ' אהרן קציר, ובשנת 1949 הצטרף לסגל המכון.
 
עיקר עניינה של עבודת הדוקטורט של פרופ' ליפסון היה פיתוח התיאוריה של תמיסות פוליאלקטרוליטים. מחקרים בתחום זה, שביצע בשנות ה-50, משמשים עד היום אבני פינה להבנת התנהגותן של מאקרומולקולות טעונות, ביולוגיות וסינתטיות, בתמיסות מימיות. פעילותן של מאקרומולקולות ביולוגיות, כגון די-אן-אי, אר-אן-אי, אנזימים וחלבונים נוספים, משתנה בהתאם לתנאים סביבתיים, למשל חום ומליחות. פרופ' ליפסון השתמש בשיטות של מכניקה סטטיסטית כדי לחקור את השינויים המבניים של מולקולות אלה בתמיסה.
 
 
פרופ' מיכאל לויט, 1990
 
 
בהמשך דרכו היה פרופ' ליפסון שותף מרכזי בניסוח התיאוריה של מעבר סליל-פקעת (helix– coil) במאקרו-מולקולות ביולוגיות, תהליך שהסברו חיוני להבנת שינויים מבניים בחלבונים, הקשורים לתהליך הקיפול שלהם. בשלב מאוחר יותר פיתח פרופ' ליפסון שיטה לחישוב יחסי הגומלין בין הכוחות שמרכיבים שונים של מולקולות מפעילים אלה על אלה. שיטה זו, הקרויה "שיטת שדות הכוח המתואמים", מאפשרת לאפיין ולתאר מולקולות (תיאור מתמטי-פיסיקלי), וכן לחזות ולחשב את אנרגיית הקישור הפועלת בין מרכיביהן. חישוב הכוחות הפועלים בין האטומים השונים איפשר הבנה יסודית של מולקולות ביולוגיות, והוביל לפריצות דרך בהבנת קיפול חלבונים ומחלות הנגרמות כתוצאה מקיפול שגוי. כיום מתוכננות עבודות רבות בתחום קיפול החלבונים על בסיס ניבויים שהתקבלו מחישובים. עבודות אחרות מתבססות על הדמיית מחשב כדי לפרש את ממצאי הניסיונות ברמה אטומית. שיטת שדות הכוח המתואמים מאפשרת גם לתכנן תגובות כימיות מדויקות, וכן לחקור את פעילותן של מולקולות שונות במערכות ביולוגיות, כגון קישור בין חלבונים שונים, קשירת יונים למולקולות, עיצוב ותכנון מחדש של מולקולות חלבון, ועוד. שיטה זו עומדת בין היתר בבסיסן של גישות חישוביות תיאורטיות מודרניות בביולוגיה מבנית. בתעשייה, בניית מודלים מולקולריים על בסיס השיטה מייעלת את פיתוחם של תרופות, תוספי מזון, קוטלי חרקים, וכימיקלים רבים נוספים.
 
ליפסון, ורשל ולויט, שביקשו לפתח מודלים של מולקולות ביולוגיות דינמיות המשתתפות בתהליכים ביולוגיים שונים, פיתחו את תוכניות המחשב שלהם על ה"גולם", המחשב של מכון ויצמן למדע, שהיה מתקדם לתקופתו. תוכניות אלה, המבוססות על פיסיקה קלאסית (ללא חישובים קוונטיים), יצרו מודלים של מולקולות ביולוגיות גדולות מאוד. במהלך מחקרו הבתר-דוקטוריאלי של ורשל בהרווארד, במעבדתו של מרטין קרפלוס (שיחלוק את פרס הנובל עם ורשל ועם לויט), התחילו המדענים לשלב בתוכנית מחשב אחת עקרונות מתחום הפיסיקה הקלאסית והפיסיקה הקוונטית. השיטה שלהם התבססה על חישובים קוונטיים עבור האלקטרונים החופשיים, ושילובם עם חישובים קלאסיים בעבור יתר האטומים במולקולה. בשנת 1972 פורסמו תוצאות מודל של המולקולה רטינל (פיגמנט ראייה, הקשור לחלבון רודופסין אשר מתמיר את אנרגיית האור לאנרגיה כימית).
 
 
פרופ' אריה ורשל, סוף שנות ה-70
 
לאחר שוורשל השלים את מחקרו הבתר-דוקטוריאלי בהרווארד, הוא חזר למכון ויצמן למדע כחוקר בכיר, ואילו לויט, שסיים את עבודת הדוקטורט באוניברסיטת קיימברידג', הגיע שוב למכון ויצמן למדע כדי לבצע מחקר בתר-דוקטוריאלי בקבוצתו של פרופ' שניאור ליפסון. השניים, שנפגשו שוב במכון, התחילו לעבוד במטרה לפתח תוכנית מחשב שימושית עבור מולקולות ביולוגיות – זאת, לאחר שתוכנית המחשב המקורית שלהם הוגבלה למולקולות סימטריות פשוטות יחסית. ההתמודדות עם האתגר ארכה מספר שנים. בשנת 1976 פירסמו השניים מודל ממוחשב ראשון של תגובה אנזימתית בחלבון. מודל זה נחשב לפריצת דרך חשובה, משום שאפשר היה ליישם אותו עבור מולקולות מכל גודל וצורה.
 
ורשל, לויט וקרפלוס המשיכו לשכלל ולייעל את התהליך, לדוגמה, באמצעות חישובים משותפים קלאסיים עבור אטומים מסוימים במולקולה, אשר תורמים לגמישותה, לצד חישובים קוונטיים מפורטים שהתמקדו בקבוצה קטנה יותר של אטומים במולקולה, המשתתפים בתגובה האנזימתית. בעשורים הבאים המשיכו השלושה לתרום תרומות פורצות דרך בתחום הביולוגיה החישובית באמצעות הדמיות המאפשרות לחקור את אופן פעילותם של חלבונים.
 
 

מנהרת הזמן

 

לפני 99 שנים

שניאור ליפסון נולד בשנת 1914 בתל אביב. לימים כיהן כדיקן הפקולטה לכימיה במכון ויצמן למדע, ובשנים 1963–1967 היה המנהל המדעי של המכון. היה מהוגי רעיון האוניברסיטה הפתוחה וממקימיה, זכה בפרס ישראל, והיה חבר מועצת הנאמנים של התיאטרון הקאמרי, וחבר במועצת המנהלים של הטלוויזיה הלימודית.
 
הוא מת בשנת 2001.
 

לפני 35 שנים

דניאל נתנס זכה בפרס נובל בפיסיולוגיה או רפואה לשנת 1978. הוא סיפר, שהרעיון הראשון למחקר אשר הוביל אותו לקבלת הפרס עלה כשקיבל מכתב משותפו לפרס, המילטון או. סמית, בעת שעבד כמדען אורח, במשך כחצי שנה, במכון ויצמן למדע, יחד עם פרופ' ליאו זקס, ופרופ' ארנסט וינוקור.
 
הפרס ניתן לו על גילוי אנזימי הגבלה, הקוטעים רצף של די-אן-אי במקומות מוגדרים. אנזימים אלה משמשים כיום ככלים מרכזיים בהנדסה גנטית ובביו-טכנולוגיה.
 
נתנס כיהן כנשיא אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בבולטימור, מרילנד, בשנים 1996-1995.
 
הוא מת בשנת 1999.
 
 
 

לשיתוף:

 

 

 

 

פודקאסטים
אינסטגרם