הגנטיקה של החרדה

 

חיילים הנחשפים למראות ולמוראות המלחמה עשויים לפתח בעקבותיהם "הלם קרב"; נסיבות חיים קשות יגרמו לאנשים מסוימים לסבול כל חייהם מתסמונת פוסט-טראומטית. תחושת החרדה המתעוררת בנו במצבי מצוקה היא נורמלית ואף רצויה - היא זו שמאפשרת לנו להתמודד עם איומים ולשרוד. אך לא פחות חשובה ממנה היא החזרה לשגרה עם חלוף האיום: הדופק מאט, הדריכות מתמתנת, ותחושת הבהלה מתפוגגת. ובכל זאת, אנשים מסוימים מתקשים "לכבות" את התגובה למצב הלחץ ולחזור לשגרת לחייהם הנורמליים. אנשים אלה חשופים יותר להפרעות כמו תסמונת פוסט-טראומטית, אנורקסיה, חרדה ודיכאון.

 

כיצד בדיוק מתאושש הגוף לאחר שהגיב למצב לחץ חולף? שאלה זו עמדה במרכז מחקרו האחרון של ד"ר אלון חן מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע. ד"ר חן חוקר את המנגנונים המוחיים האחראיים להתמודדות הגוף עם לחץ, ומתמקד במשפחת חלבונים הידועה כבעלת תפקיד חשוב בוויסות מנגנונים אלה. אחד מחלבוני המשפחה - הקרוי CRF - ידוע כאחראי העיקרי להפעלת שרשרת האירועים הקשורה להתמודדות עם מצבי לחץ. מדענים שיערו, כי שלושת בני המשפחה אחרים - הקרויים יורוקורטין 1, 2 ו-3 - הם אחראים לכיבוי התגובה, אך עד כה לא נמצאו לכך הוכחות.

כדי לנסות לבדוק את ההשערה יצרו ד"ר חן וחברי קבוצתו - תלמידת המחקר עדי נויפלד-כהן, ד"ר מיכאל צורי, דימיטרי גטשלטר, וטכנאית המעבדה שוש גיל - עכברים מהונדסים, שאינם מייצרים את שלושת חלבוני היורוקורטין, ובחנו את רמות החרדה שעכברים אלה מפגינים לפני חשיפה לגורם לחץ ולאחריו, בהשוואה לעכברים רגילים. תוצאות הניסוי הראו, כי לפני החשיפה לגורם לחץ לא קיים כל הבדל בין התנהגות העכברים המהונדסים לבין זו של העכברים הרגילים. בבדיקה נוספת, שנעשתה מיד לאחר החשיפה לגורם חרדה, עדיין לא נראה כל הבדל בהתנהגות העכברים: שני הסוגים הראו סימני מצוקה ברורים, כמצופה מהם. ההפתעה הגיעה בבדיקה שלישית, שנעשתה 24 שעות לאחר החשיפה: בעוד שעכברי הביקורת התאוששו לגמרי מהאירוע הטראומטי וחזרו להפגין התנהגות נורמלית, העכברים המהונדסים שמרו על אותן רמות חרדה שגילו מיד לאחר חשיפתם לגורם הלחץ.

 

המדענים הסיקו, שחלבוני היורוקורטין הם האחראים לחזרה לשגרת חיים נורמלית,אבל כיצד בדיוק הם מכבים את התגובה החרדתית? כדי לנסות לזהות את מנגנון  הפעולה של חלבוני היורוקורטין, בדקו המדענים את מידת הביטוי של שורת גנים מוכרים המעורבים בבקרת התגובה למצבי מצוקה - כמו, לדוגמה, קולטנים לסרוטונין ולדופמין - באמיגדלה, איזור במוח הקשור בתגובות פחד וחרדה. בעכברים המהונדסים לא היו כל הבדלים בתבנית ביטוי הגנים לפני החשיפה לגורם הלחץ ולאחריו. בעכברי הביקורת, לעומת זאת, נמצאו הבדלים גדולים בין מידת הביטוי של הגנים לפני החשיפה לגורם הלחץ לבין מידת הביטוי שלהם 24 שעות לאחר מכן. כלומר, התוכנית הגנטית האחראית לחזרת הגוף לשגרה איננה יכולה לצאת אל הפועל בעכברים המהונדסים, שכן בהם מערכת היורוקורטין איננה פועלת. המחקר התפרסם באחרונה בכתב העת המדעי "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS).

 

ד"ר חן: "הממצאים שלנו מצביעים על המקום המרכזי של מערכת היורוקורטין בוויסות התגובה למצבי לחץ, ועל תפקידה החשוב בתהליך ההחלמה ממצבי לחץ - הקשור במחלות כמו חרדה, דיכאון ואנורקסיה. העכברים המהונדסים שיצרנו במחקר הזה ישמשו כמודל יעיל ונוח - עבורנו ועבור חוקרים אחרים - להבנת המחלות הקשות האלה".

אלימות חברתית עשויה לגרום מצוקה לא רק אצל בני אדם, אלא גם אצל עכברים. החשיפה לבריונות, להשפלות ולהטרדות תגרום לאנשים מסוימים - וגם לעכברים מסוימים - לפתח טראומה מתמשכת, אך אנשים אחרים יהיו חסינים בפניה. ניסיון לעמוד על הסיבות לשונות הזו בין פרטים הוביל לחשיפה של גורם ויסות שאינו מקודד בגנים, המעורב בבקרת התגובה למצבי לחץ. ממצאי המחקר, שהתפרסמו באחרונה בכתב העת Nature Neuroscience, מספקים את אחת העדויות הראשונות לפעילותם של מנגנוני ויסות לא-גנטיים בחיות בוגרות.

 

ידוע כי תגובת הגוף למצבי לחץ - כמו כלל הפעילויות המתרחשות בתא - נשלטת על ידי תוכנית גנטית מורכבת המקודדת בדי-אן-אי. עם זאת, בשנים האחרונות הולכת ומתבררת חשיבותם של גורמים נוספים, שאינם מקודדים בגנים ("אפיגנטיים"), אשר לוקחים חלק בוויסות תהליכים שונים. כך, לדוגמה, מולקולות הנקשרות לגנים באזורי בקרה מסוימים יכולות לקבוע את מידת הביטוי של גנים אלה, וכך להשפיע על רצף האירועים שהם מפעילים - מנגנון הקרוי "מתילציה".

 

האם גורמים אפיגנטיים, כמו מתילציה, שותפים בוויסות התגובה למצבי לחץ? כדי לנסות לענות על שאלה זו ביקשו ד"ר חן וחברי קבוצתו - החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר אוון אליוט, ותלמידות המחקר גילי עזרא-נבו, לימור רגב ועדי נויפלד-כהן - לבחון את השחקן הראשי המפעיל את תגובת מערכות הגוף למצבי לחץ, הקרוי CRF. מיפוי של הגן ל-CRF באמצעים ביואינפורמטיים הראה, כי בצמוד אליו מצויים אתרי מתילציה. כאשר השתמשו החוקרים בחומר כימי אשר מונע את קישור המולקולות לגן, עלתה רמת הביטוי שלו פי 15.

 

מה ההבדל בין העכברים הרגישים ללחץ חברתי לבין אלה העמידים בפניו? המדענים גילו, כי העכברים העמידים ללחץ מראים רמה גבוהה של מתילציה על גבי הגן ל-CRF (בדומה למצב לפני החשיפה ללחץ החברתי). בעכברים הרגישים, לעומת זאת, רמת המתילציה הייתה נמוכה יותר. כתוצאה מכך עלתה רמת הביטוי של הגן ל-CRF - דבר שגרם להפעלה חזקה ומתמשכת של תגובת חרדה.

 

בהמשך הראו המדענים, כי הפחתת רמת הביטוי של הגן ל-CRF בעכברים, באמצעות שיטה ממוקדת להנדסה גנטית, הגבירה את מידת עמידותם לטראומה חברתית. בנוסף גילו המדענים, כי טיפול ממושך באמצעות תרופות נוגדות דיכאון גורם לעלייה ברמת המתילציה של הגן ל-CRF ולירידה ברמת הביטוי שלו. ממצא זה מלמד על מנגנון שבאמצעותו תרופות נוגדות דיכאון מפחיתות חרדה.

 

ד"ר חן מציין, כי בניגוד לסברה הרווחת, לפיה שינויים אפיגנטיים מתחוללים בעיקר במהלך ההתפתחות, מראים ממצאי המחקר שהם מתקיימים גם בחיה הבוגרת, ומשמשים כמנגנון ויסות מיידי. מדוע נוצרות רמות שונות של מתילציה בעכברים זהים מבחינה גנטית? מה קובע את רמת המתילציה ומחולל בה שינויים? על שאלות אלה ינסה ד"ר חן לענות במחקריו הבאים.