הינך נמצא כאן

שערים לוגיים, מחשבים ביולוגיים

21.02.2013

 
מימין: לילך מילוא, ד"ר תום רן ופרופ' אהוד שפירא. ביולוגיה סינתטית
 
 
בעתיד הרחוק – כך מקווים מדענים – יסתובבו מחשבים זעירים בתוך גופנו, כשהם מצוידים בידע רפואי, יזהו מחלות בשלביהן הראשוניים, ויטפלו בהן בו במקום על-ידי שחרור תרופה מתאימה – ללא התערבות חיצונית. כדי שהחזון הזה יקרום עור וגידים, המחשבים צריכים להיות די קטנים כדי להיכנס לתוך תאי הגוף. בנוסף, עליהם לדעת "לדבר" עם המערכות השונות בתא. הדרך היעילה ביותר להתמודד עם שני האתגרים האלה היא ליצור מחשבים המבוססים על מולקולות ביולוגיות, כמו די-אן-אי או חלבונים. זהו אינו רעיון מופרך, שכן יצורים ביולוגיים התפתחו כך שיוכלו לקלוט מידע, לעבד אותו ולהגיב אליו – באופן המזכיר את פעולתו של מחשב. מדענים ממכון ויצמן למדע עשו באחרונה צעד חשוב בכיוון זה, כאשר הצליחו לפתח התקן גנטי עצמאי אשר פועל בהצלחה בתוך תאי חיידקים. ההתקן תוכנת כך שיאבחן פרמטרים מסוימים, ויגיב עליהם בהתאם.

שער לוגי מסוג NOR. במידה ושני גורמי השיעתוק אינם נמצאים בתא, ההתקן מגיב ביצירת אור ירוק

 

ההתקן שיצרו המדענים – פרופ' אהוד שפירא וד"ר תום רן, מהמחלקה לכימיה ביולוגית ומהמחלקה למתמטיקה שימושית ומדעי המחשב – בוחן את נוכחותם של גורמי השיעתוק, חלבונים המווסתים את ביטוי הגנים בתא. במקרים רבים, בעקבות פעילות לא תקינה של גורמים אלה, משתבש ביטויים של גנים שונים, דבר שמוביל להתפתחות מחלה. כך, לדוגמה, בתאים סרטניים משתבשים הגורמים המווסתים את הגדילה ואת החלוקה, דבר שמוביל לחלוקת תאים מוגברת ולהיווצרותו של גידול. ההתקן – אשר עשוי מרצף די-אן-אי שהוחדר לחיידק על-גבי פלסמיד – מבצע מעין "בדיקת נוכחות" של גורמי השיעתוק. אם תוצאות הבדיקה תואמות את הפרמטרים שתוכנתו בו מראש, הוא מגיב ביצירת חלבון הפולט אור ירוק – וכך מספק חיווי חיצוני לאיבחון ה"חיובי". במחקרי המשך, הכוונה היא להחליף את החלבון הפולט אור ירוק בחלבון שישפיע על עתיד התא, כמו לדוגמה, חלבון שיגרום לתא להתאבד. כך ינווט ההתקן אל מותם אך ורק תאים שאובחנו באופן "חיובי".

 
שער לוגי מסוג NOR. נוכחות גורמי השיעתוק חוסמת את הגישה של האנזים המשעתק (Plymerase) לדי-אן-אי, ולכן לא נוצר החומר הירוק
 
ההתקן הראשון שיצרו המדענים הוא למעשה שער לוגי מסוג NOR: התקן זה מתוכנת לבדוק את נוכחותם של שני גורמי שיעתוק, ולהגיב ביצירת אור ירוק אך ורק אם שני הגורמים אינם נמצאים בתא. ואכן, כאשר החדירו המדענים את ההתקן לארבעה סוגי חיידקים מהונדסים גנטית - סוג שמייצר את שני גורמי השיעתוק, סוג שאינו מייצר אף אחד מהם, ושני סוגים שכל אחד מהם מייצר רק אחד מהגורמים - זרחו בירוק רק תאי החיידקים הנכונים. בהתבסס על ההתקן הגנטי הראשון יצרו בהמשך המדענים התקנים גנטיים מורכבים יותר, המיישמים שערים לוגיים מוכרים מעולם הנדסת האלקטרוניקה: שער לוגי מסוג AND (התקן גנטי המתוכנת לאבחן ולייצר אור ירוק אך ורק אם שני גורמי השיעתוק נמצאים בתא), שער לוגי מסוג OR(התקן גנטי המתוכנת לאבחן ולייצר אור ירוק אך ורק אם לפחות אחד מגורמי השיעתוק נוכח), ושער לוגי מסוג NOT (התקן גנטי אשר מאבחן את נוכחותו של גורם שיעתוק אחד, ומייצר אור ירוק אך ורק אם הוא אינו נוכח בתא החיידק). תוצאות המחקר, בו השתתפו גם תלמידי המחקר יוני דואק ולילך מילוא, התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Scientific Reports.
 
בעקבות התוצאות המוצלחות בתאי חיידקים, מתכננים החוקרים להמשיך לבחון כיצד ניתן לתכנת ו"לגייס" את החיידקים כמערכת יעילה ונוחה לתפעול למטרות רפואיות, אותה אפשר יהיה גם להחדיר בקלות לגוף האדם (באופן טבעי, בגוף האדם יש פי עשרה תאים חיידקים מתאים אנושיים). מטרה נוספת היא הפעלת מערכת דומה בתוך תאים אנושיים – שהם מורכבים בהרבה מתאי חיידקים.
 

מכונות סינתטיות, מולקולות ביולוגיות

במחקר אחר שנעשה במעבדתו של פרופ' שפירא הצליחו המדענים ליצור "מכונה" סינתטית, עשויה ממולקולות ביולוגיות, ולתכנת אותה כך שתזהה רצף מסוים של די-אן-אי המצוי בתוך תאים חיים, ותשמיד תאים המכילים רצף שגוי. המדענים מאמינים, כי הרעיון המונח בבסיס המכונה החדשה עשוי להוביל לפיתוח שיטות איבחון חדשות ורגישות ביותר, ולהוות צעד חשוב במאמץ המתמשך ליצור ממשקים בין מולקולות ביולוגיות וסינתטיות.
מימין: תמיר ביז'ונר, פרופ' אהוד שפירא וד"ר תובל בן יחזקאל
 
ד"ר תובל בן יחזקאל ותמיר ביז'ונר, ממעבדתו של פרופ' שפירא, יצרו שורה של עותקים של מכונות המבוססות על די-אן-אי. כל אחד מהעותקים הכיל רצף משתנה, שמטרתו לזהות גן מטרה כלשהו, וכן רצף גנטי זהה, מתוכנת מראש. רצף זה מתפקד כמעין "סוכן חשאי", ה"מגייס" לעזרתו מנגנונים טבעיים בתוך התא. לאחר החדרתן לתאי החיידקים גייסו המכונות הזעירות את ה"מגיהים" של התא: מנגנוני התיקון התאיים, שתפקידם הוא לחפש טעויות באותיות הגנטיות – A ,T ,G ו-C. טעויות אלה, הנוצרות בעיקר בזמן חלוקת התא, גורמות לכך שהאות הגנטית המופיעה על גדיל די-אן-אי אחד אינה תואמת את האות המקבילה בגדיל השני. באופן נורמלי, מנגנוני ההגהה מוציאים את האות השגויה מגדיל הדי-אן-אי, ומשתמשים במידע על הגדיל המקביל  לצורך תיקון הטעות. בניסוי זה, המכונה משתמשת במנגנוני התיקון התאיים, ומספחת אותם, במטרה להשמיד את התא במקרה בו זוהתה שגיאה ברצף אותו תוכנתה המכונה לבדוק. לכן, רק תאים שמכילים רצף נקי מטעויות ישרדו את התהליך.
 
בניסוי זה תוכנתו המכונות לשמור על גנים אשר לא נשאו כל יתרון אבולוציוני-סלקטיבי עבור החיידקים. יכולת זו היא אחת מיתרונות השיטה הנוכחית. בשיטות אחרות, המבוססות על האופן בו פועלת הברירה הטבעית, תלוי תהליך הברירה בין רצפים שגויים לרצפים נכונים בתיפקוד של הגן. בנוסף, הן עשויות להחמיץ טעויות קטנות ברצף הגנטי.
 
 
"מכונת הדי-אן-אי" מורכבת ממערך קלט (בירוק) המכיל עותקים רבים של אותו גן ורצף המבצע את ה"החלטה" (בכחול), שהוחדר באמצעו של גן עמידות לפניצילין (אפור)
 
גרסאות משופרות של המכונות שהומצאו במחקר זה יוכלו לשמש מדענים שמבקשים להבטיח את הדיוק של הרצפים הגנטיים איתם הם עובדים; לדוגמה, במקרים בהם המדען מייצר די-אן-אי סינתטי, ומעוניין להבטיח כי הרצף נקי ממוטציות. המדענים סבורים, כי לרעיון שפיתחו עשויים להיות יישומים גם בתחום הרפואה: אפשר יהיה להשתמש במכונות כאלה כדי לאתר גנים המצויים בכמויות זעומות בדם – כמו, לדוגמה, מוטציות הרסניות בתאי עובר בודדים המצויים בדם האם, או מוטציות הגורמות לסרטן שמופיעות בתאים בודדים. זאת, משום שהמכונות יוכלו להעשיר את אוכלוסיית מולקולות הדי-אן-אי הפגומות, וכך לשפר את הגילוי שלהן.

 

הממצאים, שהתפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי PLoS One, משלבים היבטים של שני תחומי מחקר צעירים יחסית: ביולוגיה סינתטית ומיחשוב ביולוגי. הם ממחישים כיצד אפשר להחדיר רצף גנטי מעשה ידי אדם לתוך תא חי, ולקיים קשרי גומלין עם המנגנונים הטבעיים בתוכו - הישג שמהווה אתגר מתמשך ורב-משקל עבור מדענים בתחום הביולוגיה הסינתטית. בעזרתם של המנגנונים הטבעיים מתנהג המכשיר הסינתטי כמו גרסה פשוטה של מחשב: הקלט הוא רצף הדי-אן-אי של התא – אשר עשוי להיות נכון או להכיל טעויות, וזה מעובד לשם קבלת פלט – במקרה זה, שמירה של התא או השמדה שלו. "מחקרים עתידיים בכיוון זה עשויים להוביל לשילוב מכשירים מדי-אן-אי מלאכותי בסביבות תאיות מורכבות עוד יותר, כמו יצורים רב-תאיים", אומר פרופ' שפירא. "התפתחות כזו עשויה להוביל לשורה ארוכה של יישומים". 
 

אופרה אחרת

 
בשנים האחרונות לומד פרופ' שפירא פיתוח קול באקדמיה למוסיקה. באחרונה הופיע במכון בתפקיד פרופסור אוברון, גיבור "גרסה מדעית" של
  - האופרה La Serva Padrona מאת ג'יובאני בטיסטה פרגולזי (1736-1710). האופרה נכתבה על-פי מחזה של ג'אקופו אנג'לו נלי. תרגום והתאמה לעולם המדע: אהוד שפירא. בימוי: שירית לי וייס. פסנתר ועיבוד מוסיקלי: רויטל חכמוב. סופרן: יעלה אביטל. בס: אהוד שפירא.
 
תקציר סיפור המעשה: פרופ' אוברון (פרופ' אהוד שפירא) הוא חנון מצוי, רווק מושבע, שכל עולמו הוא המעבדה. סרפינה (יעלה אביטל) היא עוזרת המחקר שלו – צעירה, פרועה ומלאת חיות. ביניהם מתנהל מאבק כוחות מתמיד. הרוחות במעבדה מתלהטות, גם היצרים, ומכאן הסיפור כמעט יוצא משליטה.
 
 
 
 
 

לשיתוף:

 

 

 

 

אינסטגרם