להישיר מבט אל הגביש האפל של טפיל המלריה

פרופ' לסלי ליזרוביץ התוודע למלריה לראשונה כשהיה ילד קטן בדרום-אפריקה. אביו, שחרש את היבשת בחיפוש אחר עצים עבור העסק המשפחתי, חזר הביתה לא רק עם סיפורים על פילים וגורילות אלא גם עם צלצולים באוזניים ופריחות בעור – תופעות לוואי של כינין, תרופה ותיקה למלריה. כמה עשורים מאוחר יותר, גילה פרופ' ליזרוביץ, מומחה בעל שם עולמי בחקר גבישים, שמלריה רלוונטית לתחום המחקר שלו: לטפיל מחלל המחלה יש יכולות מפתיעות בתחום בניית הגבישים המסייעות לו בשליחותו הקטלנית. פרופ' ליזרוביץ החל לחקור את הגבישים שמייצר הטפיל, ובהמשך יצר שיתוף פעולה עם עמיתו בפקולטה לכימיה במכון ויצמן למדע, פרופ' מיכאל אלבאום, המתמחה בטכנולוגיות דימות מתקדמות.

שכיחותה של המלריה אמנם ירדה פלאים בשני העשורים הראשונים של המאה ה-21, אך המחלה עדיין מובילה למותם של יותר מחצי מיליון בני-אדם בשנה, רובם ילדים קטנים, ומהווה אתגר בריאותי גלובלי אדיר. במחקר של הפרופסורים ליזרוביץ ואלבאום שהתפרסם לאחרונה, נחשף בפירוט חסר תקדים מבנה הגבישים שאותם בונה הטפיל. המחקר שבוצע בשיתוף פעולה עם קבוצות מחקר מובילות ברחבי העולם והסתייע בכמה מטכנולוגיות הדימות החדשניות ביותר בנמצא, עשוי לסייע להערים על הטפיל שגובה מחיר דמים כבד מהאנושות ולהוביל לפיתוח תרופות חדשות ומשופרות נגד המחלה.

אנחנו ו-heme

כפי שיודע כל מי שלמד על ייבוש הביצות בארץ ישראל, יתושי האנופלס, או ליתר דיוק יתושות, הם המעבירים את טפיל המלריה – יצור חד-תאי ממשפחת הפלסמודיום. לאחר עקיצת היתושה הנגועה וכניסתו של הטפיל לגוף האדם, הוא נודד תחילה לכבד, שם הוא מבלה כשבועיים וממתין לשעת כושר. משם פורץ הטפיל למחזור הדם ופולש לתאי דם אדומים, שבתוכם הוא ניזון מהמוגלובין – החלבון נושא החמצן בדם. אבל המנה החביבה על הטפיל טומנת בחובה סכנה גדולה: עיכול החלבון משחרר "הם" (heme) – צבר מולקולרי הנחוץ אמנם לקשירת חמצן, אך כשאינו חלק מהחלבון השלם הוא רעיל ויכול להוביל להשמדת הטפיל. כדי לנטרל את הסכנה, משתמש הטפיל ביכולות הבנייה המרשימות שלו: הוא הופך את מולקולות ה-heme המסוכנות לגבישים ייחודיים שאינם מהווים עוד סכנה עבורו. גבישים כהים אלה נתגלו כבר במאה ה-19, אך תחילה חשבו הרופאים שהם מיוצרים כתגובה של הגוף למלריה.

כאשר החל פרופ' ליזרוביץ לחקור את גבישי המלריה הוא הוקסם תחילה מהיבטים הקשורים לסימטריה הייחודית שלהם – נושא מחקר שעליו עבד שנים רבות עם עמיתו במכון פרופ' מאיר להב. אבל בהקשר של גבישי המלריה, היבטים אלה הופכים לעניין של חיים ומוות: הסימטריה של הגבישים משפיעה על קצב התפתחותם ולפיכך על יכולתו של הטפיל לשרוד ולשגשג. על האף העניין הרב, הטכנולוגיות שהיו קיימות באותה התקופה לא אפשרו לרדת לעומקן של הדקויות המבניות הרבות, ושאלות מהותיות נותרו ללא מענה.

במקביל, באותן השנים, חקר פרופ' אלבאום את הטפיל מכיוון אחר לגמרי. יחד עם עמיתים מהאוניברסיטה העברית בירושלים הוא התמקד במבנה של גרעין תא הטפיל בתהליך החלוקה הייחודי שלו. בעוד מרבית התאים המוכרים לנו מתרבים באמצעות חלוקה לשניים, טפיל המלריה מייצר תחילה עותקים רבים של רכיביו השונים בתוך תא הדם המארח, ורק בסוף מתחלק בבת אחת למספר רב של צאצאים שביכולתם להדביק תאי דם חדשים. כאשר הציג פרופ' ליזרוביץ את עבודתו על גבישי המלריה בסמינר של המחלקה, שיתוף הפעולה עם פרופ' אלבאום נוצר באופן טבעי.

""המחקר הפך למעין מירוץ שליחים – כל מעבדה הציעה לצרף מומחים בולטים בתחום נוסף. לבסוף נוצרה 'נבחרת כוכבים' בינלאומית ששילבה כוחות כדי להשיג ניתוח מתוחכם ביותר של הגבישים"

רצה הגורל וכעבור זמן מה נפתחה במכון מעבדתה של פרופ' נטע רגב-רוצקי המתמחה בביולוגיה של טפיל המלריה. כך התאפשר לפרופ' אלבאום ופרופ' ליזרוביץ לעבור לחקר הגבישים הטבעיים שמייצרים הטפילים בתוך תאי הדם במקום גבישים סינתטיים שיוצרו במעבדה, כפי שמקובל במרבית המחקרים בתחום.

לשם כך השתמשו החוקרים בין היתר בשיטת דימות מתקדמת שפיתח פרופ' אלבאום בשיתוף פעולה עם ד"ר שרון וולף וד"ר לותר הובן מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי של המכון –  cryogenic scanning transmission electron tomography או בקיצור CSTET.

על אף פריצות הדרך שהושגו, הגבישים לא התמסרו בקלות לחוקרים. לאחר שמוצו הכלים המתקדמים שהיו ברשות מדעני המכון, נשלחו הגבישים אחר כבוד לבריטניה בחיפוש אחר חלקי החידה החסרים. באמצעות גישה חדשה לקריסטלוגרפיה, המבוססת על אלקטרונים במקום על קרני-X, הפיקו מדענים באוניברסיטת אוקספורד וב-Diamond Light Source, הסינכרוטרון הלאומי של בריטניה, תמונות מדהימות של הגבישים, ועדיין הפיענוח לא היה שלם לגמרי, והם הציעו לצרף שותף נוסף למחקר – הפעם מאוניברסיטת וינה.

"כך הפך המחקר למעין מירוץ שליחים – כל מעבדה הציעה לצרף מומחים בולטים בתחום נוסף", נזכר פרופ' אלבאום. "לבסוף נוצרה 'נבחרת כוכבים' בינלאומית ששילבה כוחות כדי להשיג ניתוח מתוחכם ביותר של הגבישים". על המאמר המדעי חתומים בסופו של דבר 17 מחברים מישראל, בריטניה, אוסטריה, צ'כיה וארצות-הברית.

שיתוף הפעולה חוצה היבשות הוליד מבנה תלת-ממדי אולטימטיבי של הגביש ברמת האטום הבודד, וחשוב מכך – תובנות רבות שעשויות לקדם את חקר המלריה וריפויה. בין היתר נפתרה תעלומה אסתטית שהעסיקה את מדעני המכון: הגבישים הזכירו בצורתם סכין קצבים, כאשר צד ה"להב" היה תמיד חד וחלק, אך צדה של "ידית האחיזה" היה שונה מגביש לגביש ולרוב מחוספס. "תהינו כיצד יצר הטבע משהו מכוער כל כך – חלק מהגבישים נראים כאילו מישהו נתן להם ביס", נזכר פרופ' ליזרוביץ.

המחקר החדש נתן הסבר לצורה המשונה: כאשר heme מתגבש, המולקולות שלו מצטרפות זוגות-זוגות, ואלה מהוות את יחידות הבסיס של הגביש. מכיוון שהצד הקדמי והצד האחורי של מולקולת heme נבדלים זה מזה מבחינה כימית, המולקולות יכולות להסתדר בזוגות בארבעה אופנים שונים. במלים אחרות, ישנן ארבע יחידות בסיס של גבישי heme; שתיים מהן סימטריות, בעוד השתיים האחרות כיראליות, קרי מהוות תמונת ראי האחת של השנייה, ולכן, בדומה לכפות הידיים שלנו, לא ניתן להניח אותן זו על גבי זו ולייצר חפיפה מושלמת. כאשר הגביש גדל ומתפתח, התוצאה על פני השטח יכולה להיות משטח מבולגן ברמה האטומית ובעל מראה מחוספס. אבל לא מדובר רק בסוגייה אסתטית: הבנה מדויקת זו של פני השטח של הגביש חיונית לפיתוח תרופות שיוכלו להיקשר לגביש ולמנוע את התפתחותו.

למעשה מרבית התרופות הקיימות נגד מלריה פועלות ככל הידוע באמצעות שיבוש מנגנון ההיווצרות וההתפתחות של הגבישים, אך רבות מהן איבדו מיעילותן, בשל עמידות שפיתח הטפיל. לפיכך, הממצאים החדשים עשויים לקדם פיתוח של תרופות חדשות, שכן הם מאפשרים לחשב בצורה טובה ומדויקת את קשרי הגומלין הצפויים בין הגבישים לבין תרופות פוטנציאליות. המחקר חשף גם הבדלים עדינים אך עקרוניים בין גבישים סינתטיים של heme המיוצרים במעבדה לגבישים הטבעיים שמייצר הטפיל בתוך תאי הדם בגוף. גילוי זה מדגיש עד כמה חשוב לפתח תרופות עתידיות על בסיס מבנה הגביש הביולוגי שאותו מייצר הטפיל עצמו.

הממצאים המרגשים הוצגו לאחרונה על-ידי פרופ' אלבאום בכינוס מדעי שהתקיים במכון לציון יום הולדתו ה-90 של פרופ' ליזרוביץ ונערך תחת הכותרת "לסלי בן 90: אודיסאה מדעית".

במחקר השתתפו גם ד"ר פול בנג'מין קלאר מאוניברסיטת ברמן, גרמניה; ד"ר דוד ג'פרי ווטרמן ממעבדת רותרפורד אפלטון, בריטניה; ד"ר טים גרין מאוניברסיטת וינה; ד"ר דבקשי מוליק מהמחלקה לפיסיקה כימית וביולוגית של המכון; ד"ר יון סונג, ד"ר ג'יימס בוריס גילקריסט וד"ר סי דייויד אוון מה-Diamond Light Source בבריטניה ופרופ' פייג'ון ז'אנג מה-Diamond Light Source ומאוניברסיטת אוקספורד;  ד"ר וון וון ופרופ' נועה מרום מאוניברסיטת קרנגי מלון, ארצות-הברית; ד"ר עידן בירן מהמחלקה לכימיה מולקולרית ומדע חומרים של המכון; פרופ' רון דזיקובסקי מהאוניברסיטה העברית בירושלים וד"ר לוקס פלטינוס מהמכון לפיסיקה של האקדמיה הצ'כית למדעים.

במחקריהם הקודמים על גביש המלריה שיתפו פרופ' אלבאום ופרופ' ליזרוביץ פעולה עם חוקרים רבים נוספים שתרמו תרומות חיוניות למחקר ובהם ד"ר סרגיי קפישניקוב, כיום באוניברסיטת קולג' דבלין ובחברת SiriusXT שבדבלין, אירלנד, ופרופ' יינס אלס-נילסן מאוניברסיטת קופנהגן.