להרוג את תאי הדם הסרטניים - מבלי לפגוע בתאי הגזע הבריאים

ב"ארץ לעולם לא" מסתתרים הילדים האבודים אשר אינם מתבגרים לעולם – כך לפחות לפי ספר הילדים "פיטר פן". גם בגופנו יש תאים שאינם מתבגרים לעולם: תאי גזע של הרקמות השונות, שהם המקור לכל התאים המתחדשים בגופנו. בדומה ל"ארץ לעולם לא", תאי הגזע של מערכת הדם מסתתרים בגומחות בלשד העצם, ומנצחים משם על מפעל ייצור אדיר של כ-500 מיליארד תאי דם מדי יום. על-אף ההתקדמות הרבה שחלה בגידול תאי גזע עובריים בתרבית, היכולת לגדל תאי גזע יוצרי דם מוגבלת מאוד – מחוץ ללשד העצם הם מאבדים את תכונותיהם הייחודיות, ומתמיינים בתוך ימים ספורים לתאים בוגרים. במחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Cell Biology, פענחו החוקרים את המנגנון המולקולרי הדוחף תאי גזע יוצרי דם להתמיין. ממצאיהם עשויים לאפשר את גידולם של תאים אלה בתרבית, כך שיוכלו לשמש בהשתלות בחולים בסרטן ובמחלות אחרות. הממצאים עשויים אף לאפשר פיתוח טיפול תרופתי שישפיע על מערכת הדם באופן דיפרנציאלי: יחסל תאים סרטניים – מבלי להשמיד תאי גזע יוצרי דם.

קבוצתו של פרופ' יעקוב חנא מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית מתמחה בתאי גזע. בעוד תאי גזע עובריים, "קלף הג'וקר" של הגוף שיכול להתמיין לכל סוג תא, מופיעים לזמן קצר בלבד לאחר תהליך ההפריה, תאי גזע בוגרים נשארים עימנו לאורך כל חיינו, אך יכולותיהם צנועות יותר: הם נשארים "צעירים לנצח", אבל מתמיינים רק לתאי רקמה מסוימת. העניין המחקרי בתאי גזע מתמקד בלימוד המנגנונים הדוחפים אותם להתמיין לתאים בוגרים או לחלופין משמרים אותם במצבם ה"גזעי". "דווקא תאי גזע עובריים קל יותר לשמר בתרבית במצבם הבראשיתי", אומר פרופ' חנא. "בתאי גזע בוגרים זה קשה עד בלתי-אפשרי – הם הרבה פחות יציבים, ומחוץ לגוף הם מאבדים במהרה את התכונות הייחודיות להם".

במחקר קודם גילה פרופ' חנא אנזים הדוחף את תאי הגזע העובריים להתחיל להתמיין באמצעות תהליך ביוכימי המכונה מתילציה של אר-אן-אי. מולקולות אר-אן-אי שליח (mRNA), המכילות את ההוראות הגנטיות לבניית חלבונים, עשויות לעבור שינויים כימיים המשפיעים על תפקודן; אחד הנפוצים שבהם הוא מתילציה – הוספת קבוצת מתיל לאתר מסוים על-גבי מולקולת האר-אן-אי. כאשר השביתו המדענים את פעילותו של האנזים Mettl3 בעוברי עכברים, המתילציה נעצרה, התמיינות התאים נבלמה – והעובר מת.

"תאי גזע עובריים קל יותר לשמר בתרבית במצבם הבראשיתי. בתאי גזע בוגרים זה קשה עד בלתי-אפשרי – הם הרבה פחות יציבים, ומחוץ לגוף הם מאבדים במהרה את התכונות הייחודיות להם"

במחקר הנוכחי בדק פרופ' חנא מה קורה כאשר משביתים את האנזים Mettl3 בתאי גזע בוגרים. לשם כך, שיתף פעולה עם מעבדתו של פרופ' לאי דינג מהמרכז הרפואי על-שם אירווינג באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק. החוקרים הנדסו עכברים כך שאפשר יהיה להשבית בהם את פעילות האנזים במערכת הדם בלבד. "כשהשבתנו את פעילות האנזים ראינו שלא נוצרים יותר תאי דם בוגרים, ומערכת הדם נחלשת. אפשר היה לחשוב שקרה משהו לתאי הגזע, אך הם המשיכו לתפקד כרגיל, להוציא שינוי אחד: הם הפסיקו להתמיין", אומר פרופ' חנא. בהמשך גילו החוקרים את המנגנון המולקולרי השלם: בעקבות השבתת האנזים, נעצרה המתילציה – והרמות של חלבון המכונה Myc ירדו מאוד; כשהחזירו החוקרים את רמות החלבון לקדמותן – שבו התאים יוצרי הדם להתמיין.

גילוי המנגנון עשוי לאפשר לגדל תאי גזע יוצרי דם בתרבית בכמויות שיאפשרו להשתמש בהם להשתלות לשד עצם בחולי לוקמיה ובסוגי סרטן אחרים. גידול תאי גזע יוצרי דם במעבדה עשוי לאפשר גם טיפול גנטי באמצעות החדרת גנים לתאים האלה לפני השתלתם בגוף. "מלבד היכולת המשופרת לגדל תאי גזע בתרבית, הממצאים מעלים אפשרות לתקוף את מערכת הדם באופן דיפרנציאלי", אומר פרופ' חנא. "עד היום רובם המוחלט של הטיפולים, למשל כימותרפיה, פגעו בכל המערכת – מתא הגזע ועד התאים הבוגרים. לעומת זאת, השפעה על רמת המתילציה במערכת הדם, יכולה לאפשר להרוג את התאים הסרטניים, וגם את תאי הדם הבריאים אמנם, אך מבלי לפגוע בתאי הגזע. לאחר חיסול תאי הסרטן, אפשר יהיה להחזיר את יכולת ההתמיינות של תאי הגזע ולחדש את ייצור הדם". בשוק קיימות כיום כבר כמה חברות שמנסות לאתר מעכבים למתילציה מסיבות אחרות. עובדה זו מחזקת את האפשרות שהממצאים יהוו בעתיד בסיס לטיפול תרופתי בסרטן