לא נותנים לגֵּן להתבטא

כאשר פרופ' רבקה דיקשטיין ממכון ויצמן למדע החלה לחקור חלבון המעורב בבקרה על ביטוי גנים גורמי דלקת, היא לא דמיינה לעצמה שתעלה על דרך חדשה שעשויה להוביל לפיתוח תרופה למחלת הנטינגטון. קבוצתה של פרופ' דיקשטיין, במחלקה למדעים ביומולקולריים, התמקדה בחלבון הקרוי Spt5, אשר לוקח חלק בבקרה על שעתוק הדי-אן-אי לצורך ייצור חלבונים. המדענים מצאו כי Spt5 נחוץ במיוחד לביטוי גנים דלקתיים המופעלים בתוך זמן קצר מאוד, טווח של דקות, מרגע הינתן האות להפעלת התגובה הדלקתית, ולכן משחק תפקיד מרכזי במהירות התגובה הדלקתית.

בזמן ששקדו על מחקר זה במכון, מדענים במקומות אחרים גילו כי ל-Spt5 תפקיד משמעותי במחלת הנטינגטון – תסמונת תורשתית הנגרמת על-ידי הכפלה חוזרת ונשנית של מקטע די-אן-אי מסוים בגן הקרוי הנטינגטין (huntingtin). ביטוי גן זה בצורתו המוטנטית מוביל ליצירת חלבון פגום אשר פוגע בהדרגה במוח ומביא להידרדרות נוירולוגית ובסופו של דבר למוות. בעקבות התגלית, עלה בדעתה של פרופ' דיקשטיין כי ייתכן שאפשר לטפל במחלת הנטינגטון ולמנוע את הביטוי של הגן המוטנטי הגורם אותה, באמצעות תרופה החוסמת את Spt5.

במחקר אשר התפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell, חיפשה ד"ר ענת בהט, מדענית סגל בקבוצתה של פרופ' דיקשטיין, מולקולות קטנות המסוגלות לחסום את פעילותו של Spt5. חברי הקבוצה בחנו כ-100 אלף מולקולות וזיהו מתוכן 18 הנקשרות ישירות לחלבון זה. Spt5 הוא חלבון גדול-ממדים בעל אתרי קישור רבים, ולפיכך המולקולות שאותרו יכולות להיקשר לאתרים שונים על-גבי חלבון זה. ריבוי זה מוביל לכך שבעוד שחלק מהמולקולות חוסמות את כל התפקודים המוכרים של Spt5 – כמה מהן חוסמות רק תפקודים נבחרים. כך למשל שתיים מהמולקולות חסמו באופן בלעדי את הביטוי של הגן הנטינגטין המוטנטי, אך לא חסמו את הגן הזה בצורתו הבריאה וגם לא גנים המעורבים במצבי דלקת.

"מלבד מחלת הנטינגטון, החוקרים גילו כי הגן מעורב גם בבקרה על חלוקת תאים, וכי הוא מווסת את הביטוי של הורמון מטבולי השולט בתיאבון ובמשקל הגוף"

במחקר הנוכחי הראו המדענים כי החסימה פועלת בתאי עצב של עכברים שגודלו בצלחת במעבדה. אם תימצא תמיכה לממצאים גם בניסויים בחיות מעבדה ולאחר מכן בבני-אדם, הם עשויים להוביל לפיתוח תרופה למחלת הנטינגטון או אפילו למניעתה.

"הפעילות הביולוגית הממוקדת של המולקולות הקטנות עשויה לעזור לנו להשפיע על היבטים מסוימים של תפקוד ה- Spt5מבלי לפגוע בתפקודיו האחרים", אומרת פרופ' דיקשטיין. "מלבד מחלת הנטינגטון, מולקולות אלה יכולות לעזור לנו לפתח גם תרופות נוגדות דלקת, והן יכולות גם לשמש כלי בהמשך המחקר להבנת פעילות Spt5 בתהליך השעתוק". למעשה, במחקר זה קבוצתה של פרופ' דיקשטיין כבר נעזרה במולקולות אלה כדי לחשוף תפקידי בקרה נוספים של Spt5 שלא היו ידועים קודם לכן: החוקרים גילו כי גן זה מעורב בבקרה על חלוקת תאים, וכי הוא מווסת את הביטוי של הורמון מטבולי השולט בתיאבון ובמשקל הגוף. ממצאים אלה פותחים כיווני מחקר חדשים בעלי יישומים אפשריים.

במחקר השתתפו אור להב מהמחלקה למדעים ביומולקולריים, ד"ר אלכסנדר פלוטניקוב מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד וד"ר דינה לשקוביץ מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון