בדרך למוח עוצרים בכבד

במחקרה האחרון, נכנסה ד"ר איילת ארז לטריטוריה חדשה עבורה – המוח האנושי. המסע לשם החל בעקבות ממצא מפתיע בחולים במחלה גנטית נדירה, המאופיינת במחסור באנזים ASL אשר פועל בכבד להפיכת אמוניה לשתנן – חומר המופרש מהגוף בשתן. ד"ר ארז ורופאים אחרים נוכחו לדעת כי החולים במחלה זו לוקים בהפרעות קוגניטיביות בלתי-מוסברות. גם כאשר המחלה מאובחנת ומטופלת בגיל צעיר – לעתים באמצעות השתלת כבד – ורמות האמוניה בגוף חוזרות לסדרן, החולים נוטים לסבול מפרכוסים ומעיכוב בהתפתחותם הקוגניטיבית.

ממצאים אלה הובילו את ד"ר ארז להשערה כי נוסף על תפקידו בכבד, האנזים ASL משחק תפקיד גם במוח. במחקרים קודמים, גילתה ד"ר ארז כי ASL חיוני לייצור חנקן חמצני (NO) –  מולקולת איתות המרחיבה כלי דם ומעורבת בתהליכים ביולוגיים רבים אחרים בגוף ובמוח. במחקרם הנוכחי, שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Cell Reports, בדקו חברי קבוצתה במחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, בהובלת תלמיד המחקר שאול לרנר, אם ASL משתתף בבקרה על תפקודים מוחיים באמצעות חנקן חמצני.

תחילה, מיפו המדענים את ביטוי ASL במוח ומצאו כי האנזים מתבטא בעיקר באיזור גזע המוח הקרוי לוקוס קורולאוס ("מקום כחול" בלטינית). איזור מוחי זה מעורב בבקרה על תפקודים הדורשים קשב, כגון לימוד וזיכרון, וכן על התגובה לעקה (stress) ועל תהליכים פיסיולוגיים שונים אחרים. איזור זה הינו אתר הייצור המרכזי של המוליך העצבי נוראפינפרין, המוכר גם בשמו נוראדרנלין.

לאחר מכן, יצרו המדענים עכברים שבהם האנזים ASL אינו מתבטא באיזור זה במוח, והשוו בין ביטוי גנים ורמות חלבונים שונים בעכברים אלה ובעכברים רגילים. ההשוואות הראו כי המחסור ב-ASL הוביל לירידה ברמות החנקן החמצני, אשר הובילה בתורה לירידה ברמות ובפעילות של האנזים TH, הדרוש להפקת נוראפינפרין. מחסור בנוראפינפרין עלול להוביל לבעיות קוגניטיביות, פיסיולוגיות והתנהגותיות, בהן היפראקטיביות והפרעות קשב וריכוז.

כדי לוודא שזו אכן שרשרת האירועים הביוכימיים המחברת בין מחסור ב-ASL ובין הפרעות בתפקוד המוח, ערכה קבוצתה של ד"ר ארז סדרת ניסויים בשיתוף עם קבוצות המחקר של פרופ' מנחם סגל ופרופ' אלון חן מהמחלקה לנוירוביולוגיה של המכון. הניסויים הראו כי העכברים המהונדסים הגיבו לעקה בצורה לא תקינה הן ברמה הפיסיולוגית והן ברמה ההתנהגותית. בנוסף, לעכברים אלו הייתה נטייה לפרכוסים. התסמינים בעכברים היו דומים לאלה המאפיינים חולים עם מחסור ב-ASL או עם הפרעות בתפקוד הלוקוס קורולאוס. תסמינים אלה הוקלו באופן ניכר או נעלמו כאשר העכברים קיבלו תוספים של חנקן חמצני.

למעשה, מחקר קודם של ד"ר ארז כבר רמז לכך שהאנזים ASL משפיע על המוח באמצעות חנקן חמצני. במהלך המחקר הבתר-דוקטוריאלי שלה, נתנה ד"ר ארז תוסף של חנקן חמצני לילד הלוקה במחסור ב-ASL כדי לטפל בלחץ הדם הגבוה שלו. לחץ הדם אכן ירד, אך במפתיע, הטיפול שיפר גם את יכולותיו הקוגניטיביות – את טווח הקשב שלו, את הזיכרון המילולי ואפילו את מיומנותו בשחמט. "יידרשו ניסויים קליניים כדי לקבוע אם תוספי חנקן חמצני יכולים לפתור בעיות של היפראקטיביות או של קשב וריכוז בכלל האוכלוסייה, ובפרט באוכלוסייה עם חסר ב-ASL", מבהירה ד"ר ארז, שמלבד הכובע שלה כחוקרת משמשת גם רופאה המתמחה במחלות גנטיות של ילדים. "אך כנראה לא יזיק אם הורים לילדים עם הפרעות מסוג זה יוסיפו לתפריט של ילדיהם מזון העשיר בחנקן חמצני, כגון תרד".

"תפקודים מוחיים עלולים להיפגע כתוצאה משינויים גנטיים רבים", היא מוסיפה. "תסמונות גנטיות נדירות, כמו מחסור ב-ASL, מאפשרות לנו להבחין כיצד שיבוש גנטי ספציפי משפיע על מצבים מורכבים המאופיינים בשינויים רבים, כמו למשל הפרעות קשב וריכוז". מוסיף לרנר: "הבנה עמוקה יותר של פעילות ASL במוח עשויה לשפוך אור על תפקודים מוחיים שונים ואף לתת לנו כלים חדשים לבקרה מטבולית על הייצור של נוראפינפרין".

במחקר השתתפו גם ד"ר אלמירה אנדרז'נובה מבית-החולים האוניברסיטאי של בון; ד"ר סימה ורביצקי מהמחלקה לנוירוביולוגיה של מכון ויצמן למדע; ד"ר רעיה עילם, ד"ר יעל קופרמן, ד"ר מיכאל צורי וד"ר יורי קוזניצוב מהמחלקה למשאבים וטרינריים של המכון; ד"ר אלכסנדר ברנדיס וטבי מלמן מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ד"ר רם מזכרת מאוניברסיטת תל-אביב; ד"ר רוברט מק-כרטר מאוניברסיטת ג'ורג' ושינגטון; ופרופ' סנדש נגאמני ממכללת ביילור לרפואה