תנועה מהירה של נויטרופילים (באדום) מלשד העצם לדם ולרקמות אחרות

כשֶׁמֶן בגלגלי הדלקת

הינך נמצא כאן

לקטט, תוצר לוואי של תהליך הנשימה התאית, משחק תפקיד מרכזי בהתפתחות דלקות בגוף

אֶלַח דָּם (ספסיס) הוא מצב רפואי מסכן חיים הגובה מדי שנה את חייהם של מיליונים. על אף שהמודעות אליו בציבור אינה גבוהה כמו למשל המודעות לסרטן או למחלות לב, ספסיס נחשב לגורם המוות מספר אחת בקרב מאושפזים בבתי-חולים. מצב זה המכונה לעתים גם "הלם זיהומי", הוא למעשה תגובה של המערכת החיסונית שיצאה מכלל שליטה ומובילה לפגיעה קשה במערכות הגוף החיוניות. גם בהתמודדות עם נגיף קורונה, רבים מהחולים הקשים וממקרי המוות נגרמים כתוצאה מספסיס. מדעני מכון ויצמן למדע פענחו באחרונה כמה מנגנונים מולקולריים הממלאים תפקיד מרכזי בהידרדרות לספסיס. ממצאים אלה עשויים לסייע להתמודד עם תגובת היתר של המערכת החיסונית ולבלום אותה.

ה"חיילים" הראשונים שנשלחים לקרב כאשר מתרחשת פלישה לגוף הם תאי המערכת החיסונית המכונים נויטרופילים (neutrophils). תאים אלה הנוצרים בלשד העצם, מגיעים לזירה, מחסלים את הפולשים – וחוזרים למות בלשד העצם. עם זאת, במצבים מסוימים, ישנה תגובת-יתר של הנויטרופילים, המצב הדלקתי נמשך ומתפשט בגוף – ועלול להיגרם ספסיס. כאשר חולה מגיע לבית-חולים עם חשד לאלח דם, נהוג לבדוק בדמו את רמות הנויטרופילים וכן את רמות הלקטט (Lactate) – מטבוליט הנוצר בגוף כחלק מתהליך הנשימה התאית. "עד לאחרונה נהוג היה לראות בלקטט תוצר לוואי המסולק מהגוף ואין בו כל צורך", אומרת החוקרת הבתר-דוקטוריאלית, ד"ר אימאן ח'טיב-מסאלחה, מקבוצתו של פרופ' צבי לפידות במחלקה לאימונולוגיה, שיצאה לבדוק מה הקשר בין רמות הנויטרופילים בדם ורמות הלקטט – וכיצד שני אלה תורמים להיווצרות ספסיס.  

צוות המחקר – שכלל את מדענית הסגל ד"ר אורית קולט וחברים נוספים בקבוצתו של פרופ' לפידות, וכן את תלמידת המחקר עדי בירם מקבוצתו של ד"ר זיו שולמן במחלקה לאימונולוגיה ואת החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר חסן מסאלחה ממעבדתו של פרופ' שלו איצקוביץ במחלקה לביולוגיה מולקולורית – גילה תחילה כי הנויטרופילים עצמם מתמחים בייצור ובהפרשה של לקטט בזמן דלקת. החוקרים גרמו דלקת בעכברים וראו כי חלה עלייה ברדיקלים החופשיים (ROS) שבהם משתמשים הנויטרופילים להילחם בפולשים, וכן בגורם השעתוק HIF-1 alpha המעורב בתגובת הגוף למחסור בחמצן. העלייה בשני משתנים אלה הובילה לעלייה ברמות האנזים לקטט דהידרוגנאז (LDH) האחראי על ייצור הלקטט בתהליך הנשימה התאית. התוצאה: הזיהום גרר עלייה בייצור הלקטט. במקביל, כדי להפריש את כמויות הלקטט הגדלות, חלה עלייה גם בנשא הנמצא על-גבי הקרום של תאים אלה ומתמחה בהפרשת לקטט לסביבה החיצונית.  

אבל למה משמש הלקטט שמפרישים הנויטרופילים? כאשר הינדסו החוקרים עכברים כך ששותק בהם הייצור של רדיקלים חופשיים או לחילופין שותק גורם השעתוק HIF-1 alpha, נפגע, כצפוי, ייצור הלקטט, אך קרה דבר נוסף: נבלמה גם יציאת הנויטרופילים מלשד העצם למחזור הדם. לעומת זאת, כאשר נתנו החוקרים לעכברים המהונדסים לקטט ממקור חיצוני, נצפתה תנועה מהירה שלהם מלשד העצם לדם ולרקמות אחרות.

החוקרים המשיכו לחקור והצליחו לפענח גם את המנגנון הגורם ליציאת הנויטרופילים מלשד העצם. כדי לצאת למחזור הדם, צריכים תאי המערכת החיסונית לעבור את מחסום כלי הדם המורכב מתאי אנדותל. החוקרים גילו כי תאי האנדותל בלשד העצם מבטאים קולטן ללקטט המכונה GPR81, וכי כאשר נקשר הלקטט לקולטן, צונחות הרמות של החלבון VE-Cadherin; כשהרמות של חלבון זה יורדות, נוצר מרווח בין תאי האנדותל והנויטרופילים יכולים לחמוק החוצה.

""אם נוכל לעכב את ייצור הלקטט, נוכל לעצור את שינוע הנויטרופילים ולמנוע ספסיס"

כדי לאשש את הממצאים, נתנו החוקרים לקטט לעכברים שהונדסו כך שלא יבטאו את הקולטן GPR81. כאשר הזריקו לעכברים אלה לקטט, הנויטרופילים נותרו בלשד העצם. עם זאת, התגלתה עובדה מפתיעה: רמות הנויטרופילים בדם פחתו אמנם בכ-60%, אך הם לא נעלמו לגמרי. בעקבות תגלית זו, המשיכו החוקרים לחקור וגילו כי הלקטט אינו אחראי רק על פתיחת מחסום תאי האנדותל, אלא גם גורם במקביל ליצירת ציטוקינים וכימוקינים התורמים אף הם לשינוע נויטרופילים בגוף, ומהווים שחקן חשוב בהיווצרות ספסיס.

"מהמחקר עולה כי אם נוכל לעכב את ייצור הלקטט, נוכל לעצור את שינוע הנויטרופילים ולמנוע ספסיס", אומרת ד"ר ח'טיב-מסאלחה. "יש כיום מעכבים ללקטט שנמצאים בתהליכים לאישור כתרופה למצבים רפואיים אחרים, וייתכן שבעתיד אפשר יהיה להשתמש בהם גם לטיפול במחלות דלקתיות ובמיוחד במצבים של ספסיס". החוקרים אף הדגימו את ההיתכנות של טיפול מסוג זה: כאשר החדירו לעכברים מעכב של ייצור לקטט – או לחילופין מעכב של הפרשתו – רמת הנויטרופילים בדם צנחה לגמרי והדלקת נבלמה.  

במחקר השתתפו גם המדענים פרופ' רונן אלון וד"ר זיו שולמן מהמחלקה לאימונולוגיה במכון וכן פרופ' עמירם אריאל מאוניברסיטת חיפה ושותפי מחקר באוניברסטאות שונות באירופה.

החששות התפוגגו במהירה

כמה ימים לאחר פרסום המחקר, גילתה ד"ר אימאן ח'טיב-מסאלחה שזכתה בפרס מצטיינת הדיקן ואף נבחרה להשתתף בתוכנית הלאומית לקידום נשים במדע המעניקה לחוקרות ישראליות מצטיינות מלגה למחקר בתר-דוקטוריאלי בחו"ל. בתחילת ספטמבר היא גם נשאה את הנאום המסורתי בשם בוגרי המכון בטקס הסיום של מדרשת פיינברג.

אימאן תצא בקרוב לתקופת מחקר באוניברסיטת קיימברידג' בבריטניה, שם תמשיך לחקור את תאי המערכת החיסונית, לצד בעלה, ד"ר חסן מסאלחה, שהיה שותף למחקר המתואר לעיל, ובתם בת השנתיים. כאשר הכירו השניים, היה חסן תלמיד מחקר בקבוצתו של פרופ' אסף אהרוני במחלקה למדעי הצמח והסביבה, ואימאן השלימה לימודי תואר שני באוניברסיטת חיפה ותכננה להמשיך גם לתואר שלישי. "חסן הציע שאירשם ללימודים במכון, אבל אני הכרזתי שאני לא משנה את התוכניות שלי", היא נזכרת. "הוא הציע שאבוא לפחות לבקר במכון, ואחרי הביקור הראשון כבר ידעתי – כחוקרת, זה המקום הנכון עבורי".

אימאן, ילידת טמרה בגליל, וחסן, יליד דבורייה, מתגוררים בשנים האחרונות ברחובות. אימאן חששה תחילה לעבור מהצפון לאזור שאין בו ייצוג רב למגזר הערבי, אך החששות התפוגגו במהירה. "עברנו לגור ביחידת דיור לצד משפחה מקסימה שהפכה להיות כמו משפחה שנייה עבורנו", היא מספרת. "חסן סיים את הדוקטורט לפני שלוש שנים, ובזמן שחיכה לי, השלים מחקר בתר-דוקטוריאלי במעבדתו של פרופ' שלו איצקוביץ והתמקצע בתחום הריצוף הגנטי. כעת אנחנו ממשיכים ביחד בחו"ל או ליתר דיוק – מתחילים מחדש, ביחד".

מספרי מדע

לפי הערכות, 27 מיליון איש ברחבי העולם מפתחים מדי שנה ספסיס ו-8 מיליון מהם מתים.

 

שתף

תנועה מהירה של נויטרופילים (באדום) מלשד העצם לדם ולרקמות אחרות