מלחיצים כל תא ותא: מיפוי ראשון של "ציר הלחץ" ברמת התא הבודד

כשאנחנו בלחץ – כל הגוף בלחץ. אחדים ירגישו את המתח בשיפולי הבטן, בעוד אחרים יחוו נוקשות באזור הצוואר או הלסת, אבל רק איבר אחד בגוף יגדל, ואף יכפיל את נפחו, כתוצאה מחשיפה מתמדת ללחץ – בלוטת יותרת הכליה (אדרנל) המפרישה את הורמון הלחץ קורטיזול. כבר יותר ממאה שנה ידוע כי בלוטות אלה הן התחנה האחרונה של "ציר הלחץ" שראשיתו במסרים "מלחיצים" המשוגרים מהמוח אל זרם הדם. באחרונה חשפו מדעני מכון ויצמן למדע ושותפיהם למחקר, בפירוט חסר תקדים, את היקף השינויים שחלים באיזור זה – ובשאר הרקמות של ציר הלחץ – ואף זיהו תת-אוכלוסייה חדשה של תאים המעורבת בתגובה ללחץ כרוני. ממצאי המחקר המתפרסמים היום בכתב-העת המדעי Science Advances עשויים לסלול דרכים חדשות לטיפול במחלות הנובעות מלחץ כרוני כגון חרדה, דיכאון, השמנת יתר וסוכרת.

ככל שנוסיף מרכיבים לשייק פירות, נקבל אולי משקה מפתיע יותר בטעמיו, אבל נתקשה לשים את האצבע על תרומת כל מרכיב לתוצאה הסופית. סלט פירות, לעומת זאת, מאפשר לשלב בין טעמים ומרקמים מבלי למסך את התרומה הייחודית של כל פרי ופרי. באופן דומה, כאשר בודקים את ביטוי הגנים הממוצע ברקמה מסוימת, לא ניתן להבחין בהבדלים בין תאים שונים באותה הרקמה. התפתחויות טכנולוגיות של השנים האחרונות מאפשרות למדענים למדוד את ביטוי הגנים ברקמה ברמת התא הבודד, וכך לאפיין ברזולוציה חסרת תקדים הבדלים בין תאים באותה הרקמה. במעבדתו של פרופ' אלון חן – מעבדת מחקר משותפת למכון ויצמן למדע ולמכון מקס פלאנק – לקחו על עצמם להכין סלט פירות מורכב במיוחד: החוקר הבתר-דוקטוריאלי, ד"ר חואן פבלו-לופז, מיפה לראשונה את "ציר הלחץ" לכל אורכו ברמת התא הבודד – הן בעכברים רגילים והן בעכברים שנחשפו ללחץ כרוני.

בסך הכל מיפה ד"ר פבלו-לופז 21,723 תאים לאורך ציר הלחץ –  החל בגרעין הפאראוונטריקולרי (PVN) בהיפותלמוס, עבור דרך בלוטת יותרת המוח וכלה בבלוטת יותרת הכליה. כאשר השוו החוקרים בין מפת הלחץ בעכברים רגילים ובעכברים "לחוצים", הם גילו שינויים מולקולריים רבים ברקמות שנבדקו: 66 גנים שהגיבו באופן שונה בהיפותלמוס, 692 בבלוטת יותרת המוח – ו-922 בבלוטת יותרת הכליה, שבה נצפו השינויים המשמעותיים ביותר גם בהרכב של אוכלוסיות התאים ברקמה.

הודות למיפוי ציר הלחץ, זיהו המדענים לראשונה תת-אוכלוסייה של תאים אנדוקריניים באזור מסוים של קליפת יותרת הכליה. במצב של לחץ כרוני, תאים אלה זכו לייצוג יתר ואף היו גדולים יותר – שתי הסיבות להתנפחות המוכרת של יותרת הכליה. החוקרים זיהו גם ביטוי יתר של הגן Abcb1 בתאים אלה – גן המקודד חלבון חשוב בקרום התא אשר משמש כמשאבה להוצאת חומרים מן התא. ביטוי היתר של הגן נועד ככל הנראה לתת מענה במצבים של לחץ כרוני. "ייצור עודף של הורמון הלחץ מחייב מנגנון לשחרור מהיר שלו", מסביר ד"ר פבלו-לופז.

כדי לבדוק אם הממצאים בעכברים תקפים גם בבני-אדם, בדקו החוקרים, בשיתוף פעולה עם בתי-חולים אוניברסיטאיים בבריטניה, גרמניה, שווייץ וארצות הברית, רקמות של בלוטות יותרת הכליה שהוצאו מאנשים הסובלים ממחלת קושינג – מצב קליני ייחודי שבו ציר הלחץ נמצא במצב של הפעלה מתמדת כתוצאה מגידול בבלוטת יותרת המוח. חולים אלה סובלים מתסמינים רבים הקשורים בלחץ כרוני – השמנה, סוכרת, יתר לחץ דם וכן נטייה לדיכאונות ולעצבנות – ולעתים נאלצים לכרות את בלוטת יותרת הכליה שלהם. בחינת הרקמות שהוצאו מחולים אלה הלמה את התמונה שהתקבלה בעכברים.

""הרבה מהמחקר בתחום התמקד עד כה באופן שבו לחץ כרוני משפיע על המוח – ידענו הרבה פחות על האופן שבו המרכיבים הפריפריאליים של הציר מושפעים ברמה המולקולרית"

בנוסף, זכו הממצאים לחיזוק גם בחולי דיכאון. מחקרים קודמים הראו כי הגן Abcb1 עשוי ללבוש מופעים שונים בבני-אדם – תופעה המכונה רב-צורניות של גנים (פולימורפיזם); צורות שונות אלה עשויות להשפיע על הרגישות של בני-אדם למחלות או לטיפולים שונים. אחת מהצורות של הגן נקשרה בעבר לדיכאון. ניתוח דגימות דם של חולי דיכאון בעלי גרסה זו של הגן – לפני ואחרי הפעלה מלאכותית של ציר הלחץ – הלם את הממצאים בעכברים והראה כי השינוי בגן משפיע על יכולת ההתמודדות של יותרת הכליה שלהם עם אותות לחץ.   

הפרעות נפשיות, השמנת יתר ופגיעה במערכת החיסונית – לחץ כרוני עשוי להשפיע על הגוף בדרכים שונות ומגוונות. שינויים אלה ועוצמתם תלויים כמובן גם בהיסטוריה ובגנטיקה האישית של כל אחד מאתנו. מיפוי ציר הלחץ ברמת התא הבודד ממחיש את היקף השינויים שעלולים להתחולל ברקמות אלה כתוצאה מחשיפה ללחץ. "הרבה מהמחקר בתחום התמקד עד כה באופן שבו לחץ כרוני משפיע על המוח – ידענו הרבה פחות על האופן שבו המרכיבים הפריפריאליים של הציר מושפעים ברמה המולקולרית", אומר פרופ' אלון חן. "הממצאים החדשים מסמנים יעדים אפשריים חדשים לטיפול במחלות הנובעות מסטרס כרוני – ופותחים כיוונים חדשים למחקרי המשך".

לקבלת מידע נוסף, תמונות ולתיאום ראיונות:
משרד הדובר - מכון ויצמן למדע
08-9343856 news@weizmann.ac.il