לשים רגל לסרטן

בעת נהיגה ברכב, הנחת הרגל על דוושות הגז או הבלמים תקבע את מהירות הנסיעה. זה נכון לא רק לכביש, אלא גם לתגובה החיסונית של גופנו. כמו לנהגים, גם לנוגדנים יש "כף רגל" – אזור במולקולה שבאמצעותו הם "לוחצים" על דוושות הגז או הבלמים, כלומר נקשרים לקולטנים על-גבי תאי המערכת החיסונית, וכך מאיצים את התגובה החיסונית או בולמים אותה. נוגדנים משמשים כיום בדור החדש של טיפולי הסרטן המכונה "אימונותרפיה" ומבוסס על רתימת המערכת החיסונית למלחמה בגידולים ממאירים. לפיכך, מדענים ברחבי העולם מנסים להבין כיצד לגרום לנוגדנים ללחוץ יותר על הגז ופחות על הבלמים. ממחקר חדש של מדעני מכון ויצמן למדע, שהתפרסם בסוף השבוע, עולה כי שינוי מולקולרי קטן בנוגדן אימונותרפי נפוץ, עשוי לאפשר לו להיקשר טוב יותר לקולטנים המגבירים את התגובה החיסונית נגד הסרטן ולהאיץ אותה. המדענים גילו גם כי הוספת נוגדן החוסם את הקולטנים המעכבים ("הבלמים"), עשויה אף היא לשפר את יעילותם של הטיפולים נוגדי הסרטן.

בשנת 2017 אישר ה-FDA טיפול אימונותרפי פורץ דרך העושה שימוש בנוגדנים ל-PD-L1 – חלבון אשר מנוצל על-ידי תאי סרטן לדיכוי התגובה החיסונית נגדם באמצעות הכנסת תאי T – ה"לוחמים" של המערכת החיסונית – למצב של "תשישות". הנוגדנים המשמשים כיום לטיפול בחולי סרטן תוכננו לפעול בדרך ישירה: הם מנטרלים את החלבון וכך מונעים ממנו להיקשר לתאי T. ואולם, במחקר קודם של ד"ר רוני דהן מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית במכון, התגלה כי הנוגדנים ל-PD-L1 יכולים לפעול גם בדרך עקיפה – לא רק לנטרל את החלבון אלא גם להיקשר לקולטנים על תאי המערכת החיסונית ולהפעילם נגד תאים המבטאים את החלבון PD-L1, ובכך להעצים לכאורה את יעילות הטיפול. מחקר זה בוצע באמצעות שימוש בנוגדנים עכבריים המדמים את התרופה המשמשת בבני-אדם.

""ממצאי המחקר מאפשרים מעבר מהיר מהמעבדה לקליניקה באמצעות שיפור תרופות קיימות הזמינות כבר כיום לחולי סרטן"

במחקר החדש, בדקו במעבדתו של ד"ר דהן אם הממצאים תקפים גם לתרופה שמצויה בשימוש בבני-אדם. לשם כך השתמשו המדענים בחיית מודל ייחודית – "עכברים דמויי אדם" – כלומר עכברים שבאמצעות הנדסה גנטית הוחלפו בהם הגנים העכבריים המקודדים לקולטנים של נוגדנים, בגנים אנושיים. המדענים הביאו להיווצרות סוגים שונים של סרטן בעכברים אלה, והחלו לטפל בהם בשני נוגדנים שמצויים כיום בשימוש בקליניקה – נוגדן אחד שאינו יכול להיקשר לקולטנים של תאי המערכת החיסונית (התרופה Atezolizumab) ונוגדן שיכול להיקשר לקולטנים אלה (התרופה Avelumab).

בהובלתה של תלמידת המחקר נוי כהן סבן, עקב צוות המחקר אחר קצב הגדילה של הגידולים בעכברים שקיבלו כל אחת מן התרופות וגילה, להפתעתו, כי לא היה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות. בעקבות הממצאים הלא צפויים, ניסו המדענים להבין מדוע קשירת הנוגדנים לקולטנים לא הייתה יעילה כפי שניתן היה לצפות לאור ממצאי המחקר הקודם.

ידוע כי בעוד קשירת הנוגדנים למרבית הקולטנים מזרזת תגובה חיסונית ("לחיצה על דוושות הגז"), ישנו קולטן אחד שהקשירה אליו מעכבת תגובה חיסונית ("לחיצה על דוושות הבלמים"). המדענים זיהו בעכברים, כי בחלק מתאי המערכת החיסונית במיקרו-סביבה של הגידול היו הרבה יותר דוושות בלמים מאשר בתאים אלה באיברים אחרים. תופעה דומה נצפתה בבני-אדם: בדגימות מגידולי סרטן עור מסוג נדיר וכן מהסוג השכיח ביותר של סרטן כליה, אשר הושגו הודות לשיתוף פעולה עם אוניברסיטת מישיגן, זיהו המדענים ביטוי מוגבר של קולטנים מדכאי תגובה חיסונית. 

במלים אחרות, ריבוי הקולטנים המדכאים הפך את הטיפול למשול ללחיצה על דוושות הגז והבלמים בו-בזמן – חלק מ"רגלי" הנוגדנים אמנם נקשרו לקולטנים המאיצים את התגובה החיסונית, אולם "רגלי" נוגדנים רבים נקשרו באותו הזמן לקולטנים המדכאים ובלמו אותה. כדי למנוע מהנוגדן בתרופה ללחוץ על הבלמים, שילבו המדענים בטיפול נוגדן נוסף אשר התגלה בעבר כמעכב של הקולטנים המדכאים. שינוי זה הביא לעלייה ניכרת בהשפעה המרפאת של הטיפול במודל העכברים דמויי האדם.

כדי לשפר עוד יותר את יעילות הטיפול, ניסו המדענים לחזק גם את הלחיצה על דוושת הגז – כלומר לגרום ל"רגליים" של יותר נוגדנים להיקשר לקולטנים המזרזים. באמצעות "הנדסת נוגדנים", הם יצרו שינוי קטן במולקולת סוכר הקשורה ל"רגל הנוגדן" – הסרה של יחידה אחת מסוג פוקוז – שינוי הידוע כמגדיל פי 11 את נטיית הנוגדן להיקשר לקולטנים מעודדי החיסון. ואכן, נפחם של הגידולים הסרטניים בעכברים דמויי האדם שטופלו בנוגדנים המשופרים קטן והם שרדו זמן רב יותר בממוצע.

בשלב הבא, חקרו המדענים את מנגנון הפעולה האחראי להצלחת הנוגדן המשופר שפיתחו. ידוע כי בסביבת הגידול ישנם תאים של המערכת החיסונית המשתייכים לקבוצת התאים המיאלואידים, ובהם מקרופאגים ומונוציטים, אשר מעכבים את פעילות המערכת החיסונית נגד הגידול ותורמים בכך לשגשוגו ולהתחמקותו מהמערכת החיסונית של החולה. המדענים גילו כי לנוגדן המשופר יתרון כפול – הוא הצליח הן להגדיל את כמות תאי T שחודרים לגידול הסרטני ונלחמים בו, והן להוריד את כמות התאים המיאלואידים בעלי הפעילות המעכבת. 

"ממצאי המחקר מאפשרים מעבר מהיר מהמעבדה לקליניקה באמצעות שיפור תרופות קיימות הזמינות כבר כיום לחולי סרטן", אומר ד"ר דהן. "יתרה מכך, העובדה שמנגנוני הפעולה שהתגלו במחקר מערבים מלבד תאי T תאים נוספים של המערכת החיסונית, מייצרת הזדמנות לשימוש בנוגדן המשופר כטיפול חדש למחלות סרטן חשוכות מרפא, שכן הטיפולים הקיימים יעילים פחות בגידולים שבהם ישנה כמות נמוכה של תאי T". 

במחקר השתתפו גם ד"ר אדם ילין, ד"ר תומר לנדסברגר, ד"ר רן סלומון, ד"ר טלי פפרמן ופרופ' עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה מערכתית של המכון, ופרופ' אג'אי אלווה מאוניברסיטת מישיגן.