סמן ביולוגי חדש עשוי לשפר את הטיפול בחולי סרטן ריאות

עישון הוא הגורם מספר אחת לסרטן ריאות, אך גם מי שלא עישנו סיגריה מימיהם עלולים להיות בסיכון. יותר מאחד מכל עשרה מקרים של סרטן ריאות נגרם עקב מוטציות בגן EGFR – ומרביתם כלל אינם מעשנים. דור חדש של תרופות שפותחו בעשור האחרון מציע טיפול יעיל ובטוח לתת-קבוצה זו של חולים בטווח הקצר. ואולם בתוך כשנה לומדים הגידולים כיצד לעקוף את הטיפול והסרטן חוזר. במחקר המתפרסם היום בכתב-העת המדעי Cell Reports Medicine, מציגים מדעני מכון ויצמן למדע ממצאים שעשויים לסלול את הדרך לטיפול שימנע את הישנות המחלה בקבוצה גדולה של חולי סרטן ריאות.

"מצאנו סמן ביולוגי פוטנציאלי שעשוי לשנות את אופן הטיפול בחולי סרטן ריאות ברחבי העולם", אומר פרופ' יוסף ירדן, חתן פרס ישראל לחקר הסרטן ומי שהוביל את המחקר החדש. "כשם שמוטציות מסוימות בגן BRCA מנבאות כיצד חולות סרטן השד והשחלות יגיבו לתרופות, גם הסמן הביולוגי החדש עשוי לאפשר טיפול מותאם אישית עם סיכויי הצלחה משופרים לקבוצה מובחנת של חולי סרטן ריאות".

להתאים את הטיפול למוטציה

EGFR – קולטן לגורם גדילה אפידרמלי – הוא חלבון בקרום התא, שקולט מהסביבה מסרים המורים לתא לצמוח ולהתחלק. תקלה במנגנון זה, בעקבות מוטציות בגן המקודד לקולטן, עלולה לגרום לחלוקת התא לצאת מכלל שליטה ולהתפתחות גידול סרטני. מסקירת מחקרים קליניים שביצעה ד"ר אילריה מרוקו, עד לא מזמן חוקרת בתר-דוקטוריאלית במעבדתו של פרופ' ירדן במחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון, עלה כי אף שישנן עשרות רבות של מוטציות בגן EGFR, כלל החולים המאובחנים עם מוטציות בגן זה מקבלים כיום טיפול זהה ללא קשר לסוג המוטציות שלהם. התרופות שהם מקבלים נחשבות יעילות ביותר בטווח הקצר, אך בתוך כמה חודשים צובר הגידול הסרטני מוטציות חדשות ושינויים גנטיים אחרים המאפשרים לו לפתח עמידות לתרופות.

""כשם שמוטציות מסוימות בגן BRCA מנבאות כיצד חולות סרטן השד והשחלות יגיבו לתרופות, גם הסמן הביולוגי החדש עשוי לאפשר טיפול מותאם אישית עם סיכויי הצלחה משופרים לקבוצה מובחנת של חולי סרטן ריאות"

בניסיון לבחון אפשרות לטיפול מותאם אישית שיוכל להחליף את הטיפול האחיד שתוקפו מוגבל בזמן, סיווגו החוקרים גידולי ריאה על פי סוגי המוטציה בגן EGFR ובחרו להתמקד במוטציה L858R, שכן היא מופיעה בכ-40% מהחולים עם מוטציות בגן זה. מוטציה נפוצה זו, גורמת לשינוי בזהות של חומצת אמינו אחת ברצף של מאות חומצות אמינו המרכיבות את הקולטן, אך די בשינוי זה כדי לחולל מחלה קשה.

"בתאים סרטניים הנושאים מוטציה זו, זוגות של קולטני EGFR המצויים על קרום התא חייבים להתחבר על מנת להעביר את פקודת החלוקה לגרעין התא", מסביר פרופ' ירדן מדוע בחרו להתמקד במוטציה L858R. "זיהינו בעכברים הנושאים את המוטציה, כי אם הזיווג בין הקולטנים אינו יוצא לפועל, הדבר משול לקצר חשמלי – פקודת החלוקה אינה יכולה לעבור לגרעין התא והגידול הסרטני נבלם".

כדי למנוע מהקולטנים להתחבר ולהוביל לחלוקה משוללת רסן, השתמשו החוקרים בתרופה "ארביטוקס" המבוססת על נוגדן הנקשר לקולטן ומונע את זיווגו עם קולטן נוסף. "ארביטוקס" פותחה על בסיס מחקריהם של פרופ' ירדן ופרופ' מיכאל סלע המנוח ואושרה ב-2006 על ידי ה-FDA לשימוש בגידולי סרטן המעי הגס וגידולי סרטן ראש צוואר.

על מנת לבדוק את יעילותה של "ארביטוקס" בגידולי סרטן ריאה עם המוטציה L858R, השתמשו החוקרים בדגימות גידולים שהוצאו מחולים אנושיים והושתלו בעכברים וכן בכמה מודלים נוספים. "גידולים עם המוטציה L858R שטופלו בארביטוקס התכווצו וראינו כי אין הישנות של המחלה – גם לא בטווח הבינוני או הארוך", מתאר פרופ' ירדן את הממצאים המפתיעים. "המשמעות של תגלית זו היא שייתכן שעבור קבוצה גדולה של חולי סרטן ריאות קיימת כבר כיום תרופה שעשויה למנוע את התרחיש הנורא של חזרת הגידולים הסרטניים".  

אבל אם "ארביטוקס" יעילה כל כך לטיפול בסרטן ריאות, מדוע ניסיונות קודמים לטפל באמצעותה בחולים נכשלו או הניבו תוצאות שאינן חד משמעיות? "'מאז שאושרו לפני כעשור הפכו מעכבי EGFR לקו הטיפול הראשון בכלל החולים עם מוטציות בגן EGFR ללא קשר לזהות ולמספר המוטציות בגן", מסביר פרופ' ירדן. "התרופות אכן יעילות מאוד בטווח הקצר, אך הן מאפשרות לתאים הסרטניים לפתח מוטציות חדשות המאיצות את הישנות המחלה. מהממצאים שלנו עולה כי אם 'ארביטוקס' תהיה בחירת הטיפול הראשונה לחולים עם המוטציה הספציפית, הסרטן צפוי שלא לפתח עמידות מלכתחילה".

השלב הבא הוא ניסוי קליני שיבדוק את יעילות הטיפול בארביטוקס בחולי סרטן אנושיים עם מוטציה מסוג L858R. החוקרים מקווים שאם הניסויים הקליניים ישחזרו את הממצאים הנוכחיים, המעבר מהמעבדה לקליניקה יהיה מהיר יחסית, שכן "ארביטוקס" כבר מאושרת לטיפול בסוגי סרטן אחרים. "הסמן הביולוגי L858R יכול לסייע בהצלת חיים", מסכמת ד"ר מרוקו, "יש כאן פוטנציאל אמיתי לטיפול יעיל ומותאם אישית בקבוצה גדולה של חולי סרטן ריאות".

ד"ר מרוקו חוקרת כיום באוניברסיטה הקתולית של הלב הקדוש ברומא. במחקר השתתפו גם ד"ר סוונדו גירי, ד"ר ארתורו סימוני ניאבס, ניטין גופטה, אנה רודניצקי, ד"ר ארונצ'לאם סקר וד"ר מושית לינדזן מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; ד"ר יויה האגה ופרופ' יאסו צוטסומי מאוניברסיטת אוסקה ביפן; ד"ר דונטלה רומנילו ופרופ' מטיה לאוריולה מאוניברסיטת בולוניה באיטליה; ד"ר מרי זרביב וד"ר רוני אורן מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; ד"ר דיימון פארד ופרופ' ולוקה טמניונה מהאוניברסיטה הקתולית של הלב הקדוש והפוליקליניקה האוניברסיטאית אגוסטינו ג'מלי ברומא, איטליה.