לקראת טיפול בהנטינגטון: שתי מולקולות קטנות עשויות לחולל מהפכה גדולה בטיפול במחלה חשוכת מרפא

המוח האנושי הוא תא שליטה מאובטח היטב אשר הדרכים המובילות אליו – מערכת כלי הדם במוח – מוקפות במחסום הדוק של תאים צפופים המגבילים כניסה ויציאה של חומרים. ארכיטקטורה מבוצרת זו מגינה על המוח, אך גם עלולה להרחיק ממנו סיוע בעת הצורך, למשל כאשר מתפתחת מחלה עצבית ניוונית. במחקר חדש, שמתפרסם בכתב-העת המדעי EMBO Molecular Medicine, גילו פרופ' רבקה דיקשטיין וקבוצתה ממכון ויצמן למדע שתי מולקולות קטנות שמצליחות לחדור מבעד למחסום הדם-מוח ולהוריד את רמות החלבון הגורם למחלה עצבית ניוונית חשוכת מרפא הידועה בשם הנטינגטון. התרופות החדשות עיכבו את התקדמות המחלה במודל עכבר ואף הסיגו אותה לאחור. 

מחלת הנטינגטון מתפרצת בדרך כלל סביב גיל 40, ומורגשת תחילה בתנועות לא רצוניות קלות, מגושמות כללית וחרדה מוגברת. המחלה המתפתחת לאורך שנים ומובילה בסופו של דבר למוות, נגרמת מהכפלת יתר של מקטע די-אן-אי מסוים בגן הקרוי הנטינגטין (huntingtin), כך שהוא חוזר על עצמו 36 פעמים או יותר. לחולים יש בדרך כלל עותק אחד תקין של הגן ואחד פגום, שביטויו מוביל ליצירת חלבונים פגומים הנדבקים אלו לאלו והופכים למשקע רעיל במוח. המשקע מצטבר ומסב נזק רב במגוון דרכים – מהתפתחות דלקת, דרך פגיעה בביטוי גנים החשובים להישרדות תאי עצב ועד פגיעה בתחנות הכוח של התא (המיטוכונדריה). ניסיונות קודמים לטפל בכל מנגנון בנפרד לא היו יעילים דיים, ותרופות שנוסו בשנים האחרונות וכוונו לשורש הבעיה – חלבון ההנטינגטין הפגום – התקשו להפרידו מהחלבונים התקינים. 

קצה חוט לפתרון הבעיה מצאה ד"ר ענת בהט, מדענית מקבוצתה של פרופ' דיקשטיין במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון, כבר בשנת 2019. הקבוצה חוקרת במשך שנים ארוכות וברמה הבסיסית חלבון בקרה בשם Spt5 שמסייע בתהליך הייצור של מולקולות אר-אן-אי שליח ונדרש במיוחד ליצירת חלבונים המעורבים במצבי דלקת. Spt5 הוא חלבון גדול ממדים בעל אתרי קישור רבים, והמדענים חשפו בזמנו שמולקולות קטנות יכולות לחסום תפקודים נבחרים שלו ללא נזק ממשי לתפקודים אחרים. כך הם גילו שלוש מולקולות קטנות שחוסמות את הייצור של הנטינגטין פגום, ללא פגיעה משמעותית בייצור של הנטינגטין תקין וחלבונים אחרים המעורבים במצבי דלקת.

במחקר החדש, בדק צוות החוקרים בהובלת ד"ר בהט 17 מולקולות שהמבנה הכימי שלהן דומה לאלו שנמצאו יעילות במחקר הקודם, על מנת לאתר את המעכבים היעילים ביותר של ייצור הנטינגטין פגום. בעזרת תרביות תאים ממודל של מחלת הנטינגטון בעכבר, התגלו שתי מולקולות קטנות שהן היעילות ביותר. המולקולות החדשות נוסו לאחר מכן בתרביות תאים מחולים אנושיים עם דרגות חומרה שונות של הפגם הגנטי וזוהתה ירידה מובהקת בכמות החלבון הפגום בכל אחד מהמקרים. כמו כן, לא זוהתה ירידה מקבילה בכמות החלבון התקין – עדות לפעולתן המדויקת של המולקולות החדשות. 

""בזמן שטיפולים ניסיוניים אחרים כרוכים בניתוחי מוח או עמוד שידרה חוזרים, המולקולות הקטנות עשויות לאפשר טיפול יעיל ובטוח בהנטינגטון הניתן דרך הפה או בזריקה תת-עורית"

בשלב הבא, נבדקו שתי המולקולות הנבחרות בתוך הגוף החי במודל עכבר מהונדס גנטית המבטא גן הנטינגטין אנושי פגום באורך מלא. תחילה, קיבלו העכברים את הטיפול בגיל מבוגר לאחר שכבר הראו סימני מחלה ברורים, באמצעות עירוי ישיר לאזור הפגוע במוח לאורך ארבעה שבועות. הטיפול הצליח להוריד את הביטוי של עותק הגן הפגום ולהגדיל את שיעור החלבונים התקינים מתוך כלל חלבוני ההנטינגטין באזור הפגוע במוח. 

כמו כן, הטיפול הצליח לתקן כמה מנזקי המחלה: הוא העלה את הביטוי של שני גנים שנפגעים בדרך כלל עם התקדמות המחלה, האחד הוא גורם גדילה החיוני להישרדות תאי עצב והשני שייך לתחנות הכוח התאיות. "אף שמודל העכברים המבוגרים דימה מחלה בשלב מתקדם", מתארת ד"ר בהט. "הטיפול הצליח להשיב את הגלגל לאחור. זיהינו במבחנים התנהגותיים כי רמת החרדה ירדה וחל שיפור בקואורדינציה ובשיווי המשקל". 

ואולם, מתן תרופה בעירוי ישיר לאזור הפגוע במוח, מצריך הליך רפואי מורכב הכרוך בסיכונים וכאב עבור החולים. לפיכך, פנו המדענים לבדוק האם התרופות יעילות גם כשהן ניתנות מדי יום דרך הפה או בזריקה תת-עורית. הצוות התרגש לגלות כי גם שיטות אלו לנטילת התרופה הביאו לירידה ברמות ההנטינגטין הפגום במוחות העכברים ומצאו שהמולקולות מצליחות להשלים את המסע הארוך מהפה או העור אל עבר המוח מבלי לעבור שינוי משמעותי. בעת ההגעה ליעד, תכונותיהן מאפשרות להן לצלוח את מחסום הדם-מוח ולהיכנס היישר למוקד הבעיה. 

אחת המולקולות הקטנות הראתה אפקט מרפא במינונים נמוכים במיוחד - תכונה חשובה לתרופה המיועדת לשימוש בבני-אדם – אך חסרונה היה שהיא השפיעה על יותר מ-1,000 גנים נוספים. המולקולה השנייה דרשה טיפול במינונים גבוהים יותר, אך נתגלתה כנשק מדויק למדי שהוריד את הביטוי של הגן הפגום מבלי לחולל השפעות רחבות על גנים אחרים או תופעות לוואי. 

בחלקו האחרון של הניסוי, נבדקה השפעת הטיפול החדש כשהוא ניתן לאורך חודשיים דרך הפה, בשלב מוקדם שבו התסמינים הראשוניים רק מתחילים להתפתח. כלל העכברים החולים הראו חרדה מוגברת עוד לפני תחילת הניסוי, אך בעכברים שטופלו היא חזרה לרמה בריאה. עם הזמן, אובדן שיווי המשקל וההתנהגות ההיפר-אקטיבית של העכברים החולים הלכה והחריפה, בעוד שבעכברים שטופלו שיווי המשקל ניזוק פחות והחרפת ההיפר-אקטיביות נמנעה. ממצאים אלו ובדיקות אחרות שבוצעו העידו כי התרופות החדשות מעכבות את התקדמות המחלה גם כשהן ניתנות בשלב מוקדם. 

""בשנים האחרונות, מתגבשת ההבנה שניתן לתקוף באופן ממוקד באמצעות מולקולות קטנות תפקוד מסוים של חלבוני בקרה גדולים, מבלי לפגוע בפעילותם הכוללת. הבנה זו עשויה להניח את היסודות לטיפולים חדשים במגוון מחלות"

"שמחנו לגלות שהמולקולות הקטנות הצליחו להגיע למוח בלי לעבור שינוי או להתפרק בדרך", אומרת פרופ' דיקשטיין. "בזמן שטיפולים ניסיוניים אחרים כרוכים בניתוחי מוח או עמוד שידרה חוזרים, המולקולות הקטנות עשויות לאפשר טיפול יעיל ובטוח בהנטינגטון הניתן דרך הפה או בזריקה תת-עורית. בשנים האחרונות, מתגבשת ההבנה שניתן לתקוף באופן ממוקד באמצעות מולקולות קטנות תפקוד מסוים של חלבוני בקרה גדולים, מבלי לפגוע בפעילותם הכוללת. הבנה זו עשויה להניח את היסודות לטיפולים חדשים במגוון מחלות". 

במחקר השתתפו גם אלעד יצחקי וד"ר בנג'מין וייס מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון; ד"ר מיכאל טולמסוב מהמחלקה למדעי החיים והמרכז הרב-תחומי לחקר המוח באוניברסיטת בר אילן; ד"ר מיכאל צורי מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון; ד"ר אלכסנדר ברנדיס מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; וד"ר ח'ריסטו שורוש מהיחידה לכימיה רפואית במרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית במכון.