לפתוח פה קטן

תאי גופנו מנקים עצמם בעזרת תהליך פינוי פסולת תוך-תאי הקרוי "אוטופאגיה" – אכילה עצמית ביוונית. אולם כמו בכל סוג אכילה, גם אוטופאגיה צריכה להיעשות במידה. לאחרונה גילו מדעני מכון ויצמן למדע אמצעי בקרה על אכילה זו: מנגנון השומר על גודל הפה של האברון המבצע את האוטופאגיה, ומבטיח שהוא ייפתח בדיוק במידה הנכונה ולא יזלול באופן בלתי מבוקר כל מרכיב תאי הנקרה בדרכו. "המנגנון שגילינו מאפשר לסלק בדיוק את הכמות הנחוצה של פסולת תאית, אך לא יותר מכך", אומר פרופ' זבולון אלעזר מהמחלקה למדעים ביומולקולריים שעמד בראש קבוצת המחקר.

אוטופאגיה מיועדת בעיקרה לפינוי פסולת גדולה, כגון צברי חלבונים פגומים או חלקי אברונים. במצבי קיצון, רעב למשל, ביכולתה אף לפרק חומר תאי באופן אקראי כדי לספק אבני בניין לתהליכים חיוניים בתא. מכיוון שאוטופאגיה חשובה למערכות גוף רבות, ובמיוחד לתחזוקה של תאים מאריכי ימים שאינם מתחדשים, ובהם תאי עצב, הפרעות בתהליך הניקוי עלולות להוביל לשלל מחלות; כך למשל כשלים באוטופאגיה עלולים להוביל למוות של תאי עצב במחלת פרקינסון ובמחלות מוח ניווניות אחרות. בנוסף, הירידה בהיקף האוטופאגיה המתרחשת עם הגיל מגדילה את הסיכון למחלות שונות ובהן סרטן.

במחקר חדש במעבדתו של פרופ' אלעזר, יצאו המדענים בהובלת הדוקטורנט אורן שץ לברר כיצד מווסת הגוף את מנגנון האוטופאגיה. מכיוון שצרכי התא משתנים ללא הרף, מכונות האוטופאגיה – אברונים הקרויים אוטופאגוזומים – מרכיבים עצמם בכל פעם מחדש ומושמדים עם סיום עבודתם. למבנה שממנו מתפתח האוטופאגזום יש קרום כפול המכונה פאגופור (phagophore) שביכולתו לעטוף את החומר התאי המיועד לסילוק, בדומה לשקית אשפה, ולפנות אותו ל"מזבלה" – אברון המכונה ליזוזום – שם הוא מפורק. ישנם פאגופורים שביכולתם לבלוע כל מה שנקרה בדרכם בצורה לא בררנית, בעוד אחרים בררניים מאוד – הם נעזרים בחלבונים ה"מאכילים אותם בכפית", כלומר אחראים על הובלת הפסולת המיועדת לפינוי לתוך פיהם.

""המנגנון שגילינו מאפשר לסלק בדיוק את הכמות הנחוצה של פסולת תאית, אך לא יותר מכך"

עד כה הדעה הרווחת בקרב מדענים הייתה שבשני המקרים, הבררני והלא-בררני, הפאגופור פוער פה גדול ומערה אל קרבו את הפסולת שדורשת פינוי. אך ממצאי המחקר החדש, שנעשה בתאי שמרים, מראים כי זהו אינו תיאור נאמן של הרגלי האכילה של האוטופאגוזום המצוי. "גילינו מנגנון המבקר את פתיחת הפה באוטופאגיה", אומר שץ. "בקרה זו חיונית במיוחד במקרה של אוטופאגיה לא-בררנית העלולה להוביל לבליעה של התא כולו מבפנים".

המנגנון שנתגלה במחקר מבטיח שגם באוטופאגיה לא-בררנית, האוטופאגוזום לא יפער את מלתעותיו במלואן ויזלול מכל הבא ליד. למעשה, כבר בתהליך יצירתו של קרום הפאגופור, נקבע גודלו של הפתח והוא אינו משתנה גם כאשר הקרום עצמו ממשיך לגדול ולהתרחב כדי להכיל את הפסולת המיועדת לפינוי. כתוצאה מכך, ובניגוד לתפיסה המקובלת, הפאגופור אינו דומה בצורתו לספל תה, אלא יותר לקנקן דק-צוואר, בדומה לכדי החרס המוכרים מיוון העתיקה. "תהיה תכולת הקנקן אשר תהיה, הפתח יישאר צר", אומר שץ. "במלים אחרות, אפשר לומר שהתגלה כי האוטופאגוזום אינו זללן בולע-כל, אלא סועד אנין שהמזון הנבחר מפעפע לתוכו בהדרגה באמצעות דיפוזיה".

בשלב הבא הראו המדענים כי גם בתרחיש של אוטופאגיה בררנית, הפה של הפאגופור אינו נפתח ללא בקרה. למעשה, גם אם הפתח שנפער גדול יותר מאשר בתהליך הלא-בררני, גודלו מווסת באמצעות אותו מנגנון ממש. עם סיום הארוחה, מנגנון הבקרה מסולק בשני סוגי האוטופאגיה ומאפשר לפתח להיסגר, לקרום להיאטם – ולחומר הנבלע להתעכל.

שץ ועמיתיו חשפו גם את הפרטים המולקולריים המוכמנים של מנגנון בקרה זה: הם הראו כי הוא כולל שני צברי חלבונים עיקריים – האחד אחראי על פתיחת הפה, והאחר על הידוקו. לאחר שזיהו את שני המרכיבים, הראו המדענים בעזרת שיטות חדשניות שפיתחו כי ניתן לשלוט בכל אחד מהם כדי להגדיל או להקטין את הפתח באופן מדוד. היכולת לכוונן את האוטופאגיה לרמה הרצויה ולשמור על "דיאטה מאוזנת", עשויה להיות כלי עוצמתי בהתמודדות עם מחלות שונות. "בסרטן למשל האוטופאגיה היא חרב פיפיות", מסביר פרופ' אלעזר. "מעט מדי ממנה עלול להוביל להצטברות רדיקלים חופשיים שהינם מסרטנים, אך בה בעת היא עצמה משמשת גידולים סרטניים קיימים ומאפשרת את שרידותם".

במחקר השתתפו גם ד"ר מילנה פרייברג, דמילולה איסולה, ד"ר שובהנקר דאס, ד"ר אולי גוגוי וד"ר אלכסנדרה פוליינסקי מהמחלקה למדעים ביומולקולריים של המכון, וד"ר אייל שמעוני המנוח, ד"ר טלי דדוש, ד"ר נילי דזורלה וד"ר שרון וולף מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי.