להתבגר בפני הסכנה – ולהציל את הרקמה

כולנו מתחילים את חיינו כאוסף תאי גזע עובריים – תאים יוצאי דופן שביכולתם להתבגר ולהפוך לכל סוג תא בגוף. גם בבגרותנו נשארות בגוף אוכלוסיות קטנות של תאי גזע, שמסוגלים להבשיל לתאים בוגרים מסוגים שונים ולחדש חלק מהרקמות. תאי גזע אינם ששים להתבגר, וכמו פיטר פן יכולים להישאר צעירים לאורך שנים רבות. כעת, חושף צוות חוקרים ממכון ויצמן למדע ומהאוניברסיטה העברית בירושלים כי הנערים הנצחיים של העולם התאי מסוגלים לוותר על חיים ארוכים, להתבגר ולמות אם נדבקו בחיידק – ובכך להציל את הרקמה. ממצאי המחקר החדש, שהתפרסמו השבוע בכתב-העת המדעי Nature Immunology, חושפים את התפקיד הפעיל של תאי גזע בהגנה חיסונית ומצביעים על מעורבותו האפשרית גם במחלות דלקתיות ובסרטן.

כל תאי גופנו נושאים אותו מטען גנטי, אך כל אחד מהם מבטא גנים שונים. כאשר תאי גזע מתבגרים, תהליך המכונה "התמיינות", הם מפעילים גנים מסוימים ומכבים אחרים וכך מיישמים בהדרגה את התוכנית הגנטית של התא הבוגר שאליו הם הופכים ורוכשים את תכונותיו. ואולם להתבגרות יש מחיר אישי כבד – חיי תא הגזע יכולים להתקצר משנים ארוכות לשבועות או ימים בודדים.

""למעשה, תא הגזע המודבק 'מקריב' את חייו וגוזר על עצמו מוות קרוב, כדי למנוע זיהום ממושך ולאפשר ליתר תאי הגזע לשקם את הרקמה"

במחקר חדש, שהוביל ד"ר סשה לבון ממעבדתו של ד"ר משה ביטון במכון ויצמן בשיתוף פעולה עם ד"ר מתן חופרי מבית-הספר להנדסה ולמדעי המחשב באוניברסיטה העברית בירושלים, התמקדו המדענים באפיתל המעי הדק, רקמה שמצפה את דופן צינור המעי ומתאפיינת בתחלופה מתמדת ומהירה של תאים המוציאים לפועל מגוון פעולות – מספיגת מזון והפרשת ריר ועד הגנה חיסונית. במסגרת ניסוי בעכברים, בדקו המדענים מה קורה לאפיתל המעי בעקבות הדבקה בסלמונלה, והבחינו שבתוך יממה מצליחים החיידקים לפלוש לחלק ניכר מתאי הגזע ברקמה שאחראים על התחדשותה, אך במקום לזרוע הרס ומוות, תחלופת התאים הייתה מהירה מהרגיל. ריצוף גנומי ברמת התא הבודד המאפשר לזהות אילו תוכניות גנטיות מתבטאות בכל תא ותא, חשף שתאי גזע שנדבקו בחיידק נטו להתבגר יותר מהרגיל ולהפוך לתאי אפיתל מסוגים ספציפיים – תאים בעלי מנגנוני הגנה נגד חיידקים.

"גילינו שתאי גזע במעי מאיצים את התבגרותם כשחיידק חודר אליהם", מתאר ד"ר ביטון. "מכיוון שתאי גזע אלה מתחלקים מדי יום בשגרה, התבגרותם מבטיחה שמי שנדבק לא ימשיך להתרבות. למעשה, תא הגזע המודבק 'מקריב' את חייו וגוזר על עצמו מוות קרוב, כדי למנוע זיהום ממושך ולאפשר ליתר תאי הגזע לשקם את הרקמה. יתרון נוסף של המנגנון שגילינו, הוא שתאי הגזע מתמיינים באופן ממוקד לתאי אפיתל שיודעים לייצר חומרים נוגדי-חיידקים וכך מגדילים את מספרם ברקמה".

עד כה נדמה היה שתאי גזע ככלל, למרות חשיבותם, אינם מסוגלים להתגונן בכוחות עצמם בפני סכנות, וחוסים תחת מעטפת ההגנה שמספקים תאי החיסון שסביבם. ואולם, התבגרות בתגובה להדבקה התגלתה כמנגנון הגנה פנימי של תאי הגזע, שפעל ביעילות גם בעכברים מהונדסים חסרי מערכת חיסון מתפקדת. למעשה, מצאו המדענים שלכל תא גזע במעי יש מערכת של צברי חלבונים (אינפלמזומים) הפועלים כ"גלאי עשן" לזיהוי פלישה חיידקית. אותם "גלאי עשן" קיימים גם בתאי מערכת החיסון המולדת, אך רק בתאי הגזע הם מגיבים לפלישה באמצעות הפעלת תוכנית התבגרות מואצת.

המדענים גילו שהמנגנון החיסוני החדש פועל גם במודלים ממוזערים של המעי האנושי שגודלו במעבדה והודבקו בסלמונלה. בנוסף, הם חברו לפרופ' יעל הברמן-זיו מהמרכז הרפואי שיבא וזיהו יחד קשר בין הפעלת המנגנון לבין זיהומים חיידקיים ספציפיים שנפוצים אצל חולים במחלת המעי הדלקתית קרוהן.

"דלקת היא תגובה של הגוף לגורם זר או מזיק – היא מסייעת לרקמות להחלים אך יכולה להיות הרסנית כשהיא יוצאת משליטה והופכת לכרונית", מסביר ד"ר ביטון. "אנו משערים שהתמיינות מופרזת של תאי גזע והפיכתם לתאים בוגרים עם פעילות חיסונית נגד חיידקים, יכולה להיות חלק ממה שגורם לדלקת מוגזמת וכרונית אצל חולי קרוהן. אפשרות נוספת, היא שהתבגרות מואצת היא דווקא תוצאה של המחלה – קרוהן מלווה בזיהומים חיידקיים רבים מהרגיל ותאי הגזע עובדים שעות נוספות להתמודד עם זה. בכל מקרה, ברור כעת שחקר תאי גזע חיוני להבנת מחלות דלקתיות בבני-אדם".

התבגרות מואצת של תאי גזע עשויה להתגלות בעתיד כמנגנון הגנה יעיל לא רק בפני פלישה חיידקית, אלא גם מול נזקים אחרים. ייתכן ש"גלאי העשן" בתאי הגזע מזהים גם נזק גנטי, דלקת או הפרעה לחילוף החומרים, מפעילים בתגובה התמיינות ומעכבים את החלוקה וההתרבות של התא הפגוע. בכך המנגנון עשוי לקצר את חייו של תא שצבר יותר מדי שיבושים ולמנוע התפתחות מחלות. "אני מקווה שתגליות אלה יוכלו בעתיד לקדם את הטיפול במחלות דלקתיות וסרטן", מדגיש ד"ר ביטון.

במחקר השתתפו גם אביה חבשוש מנחם, ד"ר נטליה דוידזון, אביה כץ, ולדיסלב הוליאר, נטע בלומברגר וד"ר דותן הופמן מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית במכון; ד"ר נועה ויגודה, ד"ר רון רוטקופף וד"ר אינה גוליאנד מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון; ציפי בראון מהמרכז הרפואי שיבא תל השומר; שירה ליבהוף ופרופ' מרים גרינוולד מהמרכז לאורגנואידים הדסה; ד"ר דיאנה יהלומי, ד"ר מיטל קופרווסר וד"ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית ע"ש ננסי וסטיבן גרנד שבמכון; ד"ר טלי דדוש, ד"ר סמדר לוין-זידמן וד"ר נילי דזורלה מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון.