מדעני מכון ויצמן פיתחו אנזים המעניק הגנה כנגד גז עצבים

 

צוות מדענים רב-תחומי ממכון ויצמן למדע הצליח לפתח אנזים אשר מפרק את גז העצבים ביעילות עוד בטרם הספיק לגרום נזק לעצבים ולשרירים. ממצאי המחקר פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature Chemical Biology. ניסויים שבוצעו באחרונה במעבדות צבא ארה"ב (USAMRICD) הראו כי הזרקת כמות קטנה יחסית של האנזים לבעלי-חיים מספקת הגנה מפני סוגים שונים של גזי עצבים שעד כה לא הייתה כנגדם הגנה יעילה.

גזי העצבים משבשים את העברת המסרים מתאי העצב לתאי השריר, וגורמים לאובדן השליטה על השרירים – דבר המוביל, בסופו של דבר, למוות מחנק. הגז מפריע לפעילותו של האצטילכולין אסתרז, האחראי לפירוק המתווך העצבי אצטילכולין. כתוצאה מכך, האצטילכולין פועל ללא הפסקה, דבר המתבטא בהתכווצות מתמדת של כלל השרירים בגוף. כיום קיימות מספר תרופות המשמשות לטיפול במקרים של הרעלת גז עצבים. תרופות אלה עשויות להיות יעילות בחשיפה למינונים קטנים של גז, אך אינן מספקות הגנה מפני מינונים גבוהים, אינן יעילות כנגד כל הסוגים של גזי עצבים, וגורמות להשפעות לוואי קשות. הן גם אינן מסוגלות לתקן את הנזק המוחי והמוטורי שגורם גז העצבים, או למנוע אותו.

פתרון אידיאלי לבעיה הוא ללכוד ולפרק את גז העצבים באמצעות אנזימים עוד לפני שהוא נקשר לאצטילכולין אסתרז, וכך למנוע מראש את הנזק. המכשול העיקרי העומד בפני הגשמת הרעיון הזה הוא העובדה שגזי העצבים הם חומרים מעשה ידי אדם, ולכן במהלך האבולוציה לא התפתחו אנזימים טבעיים המכירים ומפרקים אותם. בעבר הצליחו מדענים, במקומות שונים בעולם, לזהות אנזימים המסוגלים לפרק חומרים דומים, אך אנזימים אלה התאפיינו ביעילות מעטה, כך שנדרשה כמות גדולה מאוד של האנזים כדי לפרק את גז העצבים. הצורך בכמויות אלה הפך את השימוש באנזימים אלה לבלתי מעשי.

כאן נכנס לתמונה פרופ' דן תופיק מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע. הוא פיתח שיטה מיוחדת להנדסה גנטית של אנזימים, שאיפשרה לו ולשותפיו למחקר להתגבר על המכשול. קבוצת המחקר בראשותו של פרופ' תופיק העבירה את האנזימים תהליך אבולוציוני מזורז במבחנה, בו מתבצעת "ברירה טבעית" של אנזימים בעלי תכונות מסוימות תחת "לחץ אבולוציוני" מלאכותי. השיטה מבוססת על גרימת מוטציות רבות באנזים, וסריקה של מגוון הגרסאות שנוצרו, במטרה למצוא את האנזימים המוטנטיים המפגינים יעילות גבוהה יותר בפירוק גז העצבים. אנזימים משופרים אלה עוברים סבב נוסף של מוטציות, וחוזר חלילה. במחקרים קודמים הראה פרופ' תופיק כי בדרך זו אפשר לשפר את יעילותם של אנזימים פי מאות ואף אלפים.

לצורך המשימה הנוכחית בחר פרופ' תופיק באנזים שנחקר רבות במעבדתו, הקרוי PON1. תפקידו העיקרי של האנזים, המצוי באופן טבעי בגוף האדם, הוא לפרק תוצרי חימצון של שומנים המצטברים על דפנות כלי הדם, וכך למנוע טרשת עורקים. לצד זאת, הוא מבצע באופן אקראי גם "חלטורה" קטנה – פירוק חומרים השייכים למשפחת גזי העצבים. פעילות זו לא טופחה על ידי האבולוציה, ולכן יעילותה נותרה נמוכה מאוד. כאן בדיוק נכנסה לתמונה שיטת האבולוציה במבחנה, באמצעותה קיוו המדענים להגיע למצב בו הפעילות ה"חלטוריסטית" של האנזים הופכת למשימה עיקרית המבוצעת במהירות וביעילות.

בשלב הראשון ניגשו פרופ' תופיק וחברי קבוצתו – ובהם עמית המחקר ד"ר משה גולדשמיט והחוקרת הבתר-דוקטוריאלית ד"ר רינקו דווי גופטה – להשרות מוטציות באנזים PON1, שחלקן היו אקראיות, וחלקן כוונו לאתרי המפתח של האנזים. כדי לזהות את המוטנטים היעילים, חברו המדענים לד"ר יעקב עשני, מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון. שיטת הסריקה שפיתחו מחקה את המתרחש במציאות, בגוף, לאחר חשיפה לגז עצבים: הם הניחו במבחנה את האצטילכולין אסתרז ביחד עם אנזים PON1 מוטנטי אותו רצו לבדוק, והוסיפו כמות קטנה של גז עצבים. במקרה בו האצטילכולין אסתרז ממשיך בעבודתו באופן תקין, אפשר להסיק כי האנזים פירק את גז העצבים בהצלחה, לפני שנגרם נזק לאצטילכולין אסתרז. החוקרים התרכזו בשני סוגים של גזי עצבים, סומן וציקלוסרין, הן בגלל רעילותם הרבה, והן בגלל שהטיפול הקיים כיום (אטרופין ו-2PAM) אינו יעיל כלל כנגד ציקלוסרין.

לאחר מספר סבבים של מוטציות וסריקות, הצליחו המדענים לקבל אנזימים מוטנטיים פעילים, אשר מצליחים לפרק גז עצבים ביעילות, לפני שנגרם כל נזק לאנזים אצטילכולין אסתרז. אנזימים אלה עברו ניתוח מבני על ידי צוות מדענים מהמחלקה לביולוגיה מבנית, אשר כלל את פרופ' יואל זוסמן, פרופ' ישראל סילמן ותלמיד המחקר משה בן דוד. בניסויים שבוצעו במעבדות צבא ארה"ב נמצא כי האנזימים מספקים לבעלי-חיים הגנה מלאה מפני שני סוגים של גז עצבים, גם במינונים גבוהים של גז, כאשר הם ניתנים כטיפול מונע, לפני החשיפה.

פרופ' תופיק אומר כי הפיתוח החדש מעורר ציפיות ותקוות רבות. בהמשך מתכננים המדענים להרחיב את היריעה ולפתח טיפול מונע המספק הגנה מפני כל סוגי גזי העצבים הקיימים. בנוסף, ינסו לפתח אנזימים בעלי יעילות גבוהה מספיק לפרק את גז העצבים גם לאחר החשיפה.

 

מידע נוסף – ותמונות – אפשר לקבל במשרד דובר מכון ויצמן למדע 08-934-3856