החשוד המרכזי

מקובל לחשוב שתפקידו של הרופא הוא לטפל בחולים, ולא דווקא לרדת לעומק הסיבות המחוללות מחלות. אבל הסטודנט לרפואה ניב פנקוביץ, המשלים בימים אלה את עבודת המחקר לתואר שלישי במכון ויצמן למדע, שואף להבין את המחלה - בבחינת "דע את האויב". בשלוש השנים האחרונות אפשר למצוא אותו במעבדתו של פרופ' יורם גרונר, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, שם הוא מתחקה אחר תהליכי ההתמיינות של תאי דם מסוימים, במטרה להבין את הסיבות לסרטן דם, מסוג הנפוץ בקרב חולים בתסמונת דאון.

הקשר של ניב פנקוביץ עם המכון התחיל במקרה, כאשר בסוף השנה השנייה ללימודי הרפואה הגיע למעבדתו של פרופ' גרונר במסגרת תוכנית קיץ לסטודנטים. מעבדתו של פרופ' גרונר עוסקת בחקר הבסיס המולקולרי של תסמונת דאון. פנקוביץ ראה כי טוב, וכעבור שנה נוספת - שבמהלכה המשיך את המחקר במכון במקביל ללימודיו בבית-הספר לרפואה של אוניברסיטת תל-אביב - לקח פסק זמן של שלוש שנים מלימודי הרפואה, קיבל מעמד של MD/Ph.D, והקדיש את כל זמנו למחקר מדעי.

מחקרו של פנקוביץ עוסק באחת מ"השפעות הלוואי" המיסתוריות של תסמונת דאון: החולים בה סובלים בינקותם גם מסרטן דם (לוקמיה) מסוג מסוים - התרבות בלתי-מבוקרת של תאי דם האחראים ליצירת טסיות הדם, הקרויים מגה-קריוציטים. במרבית המקרים מדובר, למרבה המזל, בתופעה חולפת, אך ברבע מהחולים הסרטן שב ומתפרץ, והשפעתו המאוחרת הרסנית הרבה יותר. שכיחותו של סרטן הדם באוכלוסיית הסובלים מתסמונת דאון גדולה פי 500 לעומת האוכלוסייה הכללית, אך הקשר בין שתי התופעות איננו ידוע, וכך גם הגורמים להופעת הסרטן, להיעלמותו, ולהתפרצותו המחודשת.

מחקרים קודמים של פרופ' גרונר היפנו את הזרקור לחשוד מרכזי, אשר עשוי להוות את החוליה המקשרת בין תסמונת דאון לבין סרטן של מגה-קריוציטים. החלבון החשוד, הקרוי Runx1, מתפקד כגורם שיעתוק - כלומר, הוא נקשר לדי-אן-אי וכך מווסת את התבטאותם של גנים - באמצעות קביעת העיתוי בו ייווצרו מהם מולקולות אר-אן-אי, המתורגמות ליצירת חלבונים. כך הוא מבקר, בין היתר, את תהליך ההתמיינות של תאי דם מסוג מגה-קריוציטים. העדויות המרשיעות כנגד Runx1 כוללות את מיקומו מעורר החשד על גבי כרומוזום 21 - כרומוזום המצוי בכמות עודפת בחולי תסמונת דאון, וכן את העובדה כי חולי הלוקמיה מבטאים כמויות גדולות של צורה "מקוצרת" של Runx1, אשר משבשת את פעילותה של הצורה הארוכה, הנורמלית.

כיצד מכוון Runx1 את ההתמיינות של מגה-קריוציטים? ומה הקשר למחלת הלוקמיה? כדי לנסות לענות על השאלות האלה, ניגש פנקוביץ למפות את התוכנית הגנטית שמפעיל Runx1 במספר נקודות זמן לאורך תהליך ההתמיינות, באמצעות השוואה בין תאים רגילים, שבהם גורם השיעתוק Runx1 מתפקד כראוי, לבין תאים מהונדסים, שבהם גרם לעיכוב הפעילות של הגן Runx1. בשלב הראשון איתר פנקוביץ את המקומות שבהם נקשר Runx1 לדי-אן-אי, וקבע את רצף הבסיסים שלהם. בהמשך חיפש את הגנים שמידת הביטוי שלהם משתנה בתאים המהונדסים ביחס לתאים הרגילים.

 

השילוב של שתי השיטות מאפשר אמנם לקבוע את זהות הגנים המופעלים על-ידי Runx1 בכל אחד משלבי ההתמיינות המביאים ליצירת מגה-קריוציטים, אך במקביל מפיק נפח עצום של נתונים. כדי לנתח את המידע הרב שהתקבל, חבר פנקוביץ לתלמיד המחקר רם ישק, מקבוצתו של ד"ר עמוס תנאי מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית. ישק, שמחקרו מנסה לענות על שאלות כלליות הנוגעות לבקרת ביטוי גנים, עוסק בפיתוח שיטות לטיפול במידע גנומי באמצעות ניתוח מרחבי, המבוסס על טכניקה לזיהוי תבניות רב-ממדיות. לצורך המחקר הנוכחי פיתח ישק אלגוריתמים ושיטות חדשות, המותאמים למשימה.

ממצאי המחקר, שהתפרסמו בכתב-העת Blood, הראו, כי גורם השיעתוק Runx1 מהווה גורם-מפתח בתהליך ההתמיינות, וכי הוא נקשר לכמות עצומה של אתרים על גבי הגנום - למעלה מ-10,000. מיפוי מפורט של אתרי הקישור של Runx1 בשלבי התמיינות שונים העלה מספר תובנות מעניינות. כך, למשל, התברר כי בשלבי ההתמיינות המוקדמים עובד Runx1 בשיתוף עם גורם שיעתוק אחר, הקרוי GATA1. בעבר נמצא, כי חולי תסמונת דאון הסובלים מלוקמיה נושאים עותק פגום של הגן GATA1, הגורם להיווצרות חלבון קצר מהרגיל.המדענים משערים, כי שיבושים בעבודה המשותפת של שני גורמי השיעתוק עשויים לתרום להתפתחות הלוקמיה. בנוסף התגלו מאות חלבונים חשודים המבוקרים על-ידי Runx1, אשר עשויים להיות מעורבים גם הם בהתפתחות המחלה. המדענים הצליחו להסביר כיצד מצליח Runx1 לבצע תפקידים שונים בשלבים שונים של ההתמיינות: התברר, כי שונות זו מושגת על-ידי פעילות משותפת עם גורמי שיעתוק נוספים, ונקבעו קווים מאפיינים לפעילות משותפת זו. לדברי ישק, ייתכן מאוד כי העקרונות שהתגלו לגבי יחסי הגומלין עם גורמי שיעתוק וגורמים נוספים עשויים להיות רלבנטיים למקרים נוספים.

 

בהמשך יצר פנקוביץ עכברים טרנסגניים, המבטאים את הצורה הקצרה של Runx1 ואת הצורההפגומה של GATA1 - בדומה לחולי תסמונת דאון. בעכברים אלה נראו תסמינים דומים לחולי תסמונת דאון הסובלים מלוקמיה חולפת, והמדענים מקווים כי אפשר יהיה להשתמש בהם כבמודל כדי להבין את המחלה המיסתורית, וכן את הסיבות להופעתה - ולהיעלמותה הבלתי מוסברת. במחקריו הבאים - אותם יבצע במסגרת מחקר בתר-דוקטוריאלי במקביל להשלמת לימודי הרפואה - מתכנן פנקוביץ לחקור באמצעות העכברים האלה את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס פעילותם של GATA1 ו-Runx1, וכן את מעורבותו של Runx1 בסוגים נוספים של לוקמיה.

 

כנס שהתקיים באחרונה במכון ביוזמתו של ניב פנקוביץ הפגיש סטודנטים מכל בתי-הספר לרפואה בארץ, שמבצעים במקביל דוקטורט מחקרי במסלול של רופאים-חוקרים (MD/Ph.D). לכנס הגיעו קרוב ל-50 סטודנטים שהוזמנו להציג את עבודות המחקר שלהם, במטרה לעודד היכרות ושיתוף פעולה, ולהרחיב את המכנה המשותף. פנקוביץ מספר, שיזם את הכנס משום שחש כי אין מספיק קשר בין הסטודנטים, למרות המכנה המשותף הרחב ביניהם, במטרה ליצור גרעין מלוכד של רופאים המחליפים רעיונות, מידע וחוויות. מלבד הרצאות הסטודנטים נשאו בכנס הרצאות רופאים-חוקרים ותיקים, אשר חלקו עם הסטודנטים מניסיונם - הן מההיבט המקצועי-מדעי, והן מההיבט האישי. פנקוביץ מקווה, כי הכנס יהפוך למסורת שנתית, שתסייע ביצירת קהילה מגובשת של רופאים-חוקרים בישראל.