עקרון הרצף

בבית החרושת הרוחש שבתא, שבו, בכל רגע נתון, מופעלים גנים והופכים לחלבונים, שמור מקום של כבוד לחלבון NF-kappaB. חלבון זה מפקח על הייצור של גנים רבים הנחוצים לתפעול השוטף של התא. אך בעוד שהשפעתו של NF-kappaB על תאים בריאים היא ארעית ומתוזמנת לפי הצורך, הרי שבמקרי דלקת כרונית ובסוגי סרטנים מסוימים נעשית הפעילות שלו קבועה. מצב כזה של פעילות רציפה תורם להתפשטותם של תאים סרטניים יוצרי גרורות, וכן להגברת העמידות של גידולים לטיפולים כימותרפיים.

NF-kappaB משפיע ישירות על צמיחת גידולים באמצעות דיכוי תהליך המוות המתוכנת של תאים (אפופטוזיס), וכן באמצעות השפעה על תהליכים תאיים שגורמים לגדילה בלתי-מבוקרת. ממצאים אלה הפכו את NF-kappaB ואת המסלולים שהוא מפעיל למטרות מרכזיות לטיפול תרופתי בסרטן.

 

רבים מהמחקרים מתמקדים בשלב ההתחלתי, שבו, בתגובה לאותות חיצוניים מסוימים, NF-kappaB נכנס לפעולה, ועובר מהציטופלסמה של התא אל הגרעין. פרופ' רבקה דיקשטיין, מהמחלקה לכימיה ביולוגית, בוחנת דווקא את השלב האחרון בשרשרת הפעילות שלו, כלומר, את האופן בו הוא גורם לביטוי של גנים מסוימים. עם אלה נמנים למעלה מ-100 גנים שזוהו עד כה, שמהם מיוצרים, בין היתר, חלבונים המעורבים בדלקת ובגדילה של תאים. בנוסף, NF-kappaB משפעל גנים שמטרתם העיקרית היא להפסיק את פעילותו שלו, באמצעות מנגנון של משוב שלילי. מחקרים קודמים שלה קבעו כיצד מצליח NF-kappaB להפעיל גנים במהירות רבה כל כך בתגובה לאותות חיצוניים, בעיקר אותות המאיימים על הישרדותו של התא. בנוסף, היא חוקרת כיצד משפיע NF-kappaB על שיעתוקם של הגנים שהוא מפעיל.

 

השיעתוק הוא השלב הראשון והחשוב בתהליך התבטאותם של גנים. הוא כולל מספר שלבים עיקריים: איתחול, הארכה (כלומר ייצור מולקולת אר-אן-אי), עיבוד וסיום. פרופ' דיקשטיין גילתה, כי ה-NF-kappaB מבקר בעיקר את השלב השני, שלב ההארכה. הוא ממלא תפקיד של "מנהל", אשר מגייס קבוצה של "עובדים" להיכנס לפעולה. התוצאה של המאמץ המשותף של כל הגורמים האלה היא עלייה משמעותית בכמות מולקולות האר-אן-אי, המוכנות לקראת תרגומן לחלבון פעיל.

 

פרופ' דיקשטיין ותלמיד המחקר גיל דיאמנט גילו באחרונה מנגנון בקרה לא מוכר אשר מציע הסבר אפשרי לפעילות הרצופה והלא רצויה של NF-kappaB במקרים של דלקת כרונית וסרטן, בו מעורב אחד החלבונים מ"צוות העובדים" של ההארכה, הקרוי DSIF. החוקרים גילו, ש-DSIF קשור למנגנון המשוב השלילי, וכי הוא מתאם בין שלב ההארכה לשלב העיבוד: ביחד עם NF-kappaB הוא מקדם את הביטוי של קבוצת גנים שתפקידם הוא להפסיק את פעילותו של NF-kappaB. תאים שבהם הגן DSIF אינו קיים, או שפעילותו מופרעת, הם בעלי סיכון מוגבר להראות פעילות לא מבוקרת של NF-kappaB הקשורה להתפתחות מחלות. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי  Cell Reports.

 

לממצאים אלה עשויה להיות משמעות יישומית ישירה למאבק במחלת הסרטן. NF-kappaB מעורב בשורה ארוכה של תהליכים ביולוגיים, ולכן, ניסיון להתערב באופן ישיר בפעילותו עלול לגרום פגיעה בגנים רבים, ולפיכך לתופעות לוואי רבות. תוצאות המחקר רומזות על אפשרות להתערבות עקיפה באמצעות גורמים אחרים, כמו DSIF, שהשפעתו מוגבלת למספר מצומצם יותר של גנים, ולכן הוא עשוי להבטיח טיפול בררני יותר, ולהפחית את תופעות הלוואי.