החוט המשולש לא במהרה יינתק

בקיצור
 
השאלה: מדוע לפעמים הסרטן חוזר, גם לאחר הצלחת טיפול כימותרפי?
 
הממצאים: מדעני המכון הראו כיצד מצליחים תאים סרטניים לעקוף את המחסום שמציב הטיפול התרופתי. בהמשך הם פיתחו אסטרטגיה חדשה, המבוססת על ממצאיהם, שעשויה למנוע את חזרת הסרטן.

סרטן הריאות גורם למותם של 1.59 מיליון בני-אדם מדי שנה. נתון זה קשור לכך שלעיתים קרובות, גם לאחר טיפול שהצליח לזמן מה – הסרטן חוזר. כשזה קורה, תאי הסרטן כבר סיגלו עמידוּת כנגד כימותרפיה ותרופות אחרות. פרופ' יוסי ירדן ותלמיד המחקר מייקול מנציני, מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, פיתחו אסטרטגיה חדשה שעשויה למנוע את חזרת הסרטן. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Science Signaling.

ממצאים אלה נגדו את כל מה שאנחנו יודעים
על האופן שבו גידולים סרטניים מפתחים עמידות לתרופות

 
המחקר, שביצעו פרופ' ירדן וחברי קבוצתו, החל בעקבות תוצאות תמוהות שקיבלו רופאים ומדענים בניסויים קליניים בבני-אדם. אפשר לטפל בסוג מסוים של סרטן ריאות, נפוץ יחסית, שנובע ממוטציה בקולטן הקרוי EGFR, אשר נמצא על קרום התא, באמצעות מעין "תרופת פלא". תרופה זו מסוגלת למנוע את כניסתם של אותות כימיים לתא, ובכך היא מונעת את התרבות התאים ואת התפשטות המחלה. אך לאחר שנה של טיפול בתרופה מתחדשת המחלה – בדרך כלל כתוצאה ממוטציה שנייה בקולטן EGFR. כדי למנוע זאת ניסו המדענים לטפל בחולים באמצעות תרופה אחרת – המבוססת על נוגדן שהשימוש המקובל בו הוא בטיפול בסרטן המעי הגס. תרופה זו אמורה להכשיל את מעבר האותות לתא באמצעות חסימת הקולטן EGFR. אבל מסיבה לא ברורה, היא אינה מצליחה לעשות זאת. "ממצאים אלה נגדו את כל מה שאנחנו יודעים על האופן שבו גידולים סרטניים מפתחים עמידוּת לתרופות", אומר פרופ' ירדן.
 
כיצד מצליחים התאים הסרטניים לעקוף את המחסום שמציב הנוגדן? במחקר החדש גילו פרופ' ירדן וחברי קבוצתו מה קורה לתאים סרטניים כאשר הם נחשפים לנוגדנים חוסמי-קולטנים. "התברר לנו שלקולטן שנחסם יש 'אחים' – קולטנים אחרים שמסוגלים לגבות אותו אם הוא מנוטרל, ולהשלים במקומו את המשימה", אומר פרופ' ירדן.

המדענים מצאו, שכאשר קולטן ה-EGFR הראשי נחסם לתקופה ארוכה, מתחילים להופיע על קרום התא "אחיו" של הקולטן החסום, שגם הם קולטנים, והם קולטים ומעבירים את האותות הכימיים הקטלניים.
 
המדענים חשפו את רשת התקשורת של החלבונים שמובילה להופעת הקולטנים החלופיים. רשת זו עשויה לפצות יותר מדי על המחסור בקולטן המקורי, ובכך להפוך את המצב לגרוע יותר מבעבר. עוד התברר, שבתהליך הזה משתתפת גם מולקולה אחרת, הקרויה טירוזין קינאז MET, אשר נקשרת רק לאחד הקולטנים האחים. מולקולת איתות זו מצויה, לעיתים קרובות, בגרורות סרטניות.
 

לאחר שגילו כיצד נפרץ מחסום התקשורת הקטלנית,
החלו המדענים לחפש דרך לבלום את התהליך.
הם יצרו נוגדנים חד-שבטיים חדשים שיוכלו לנטרל את שני הקולטנים-האחים הראשיים

 
 
לאחר שגילו כיצד נפרץ מחסום התקשורת הקטלנית, החלו פרופ' ירדן וחברי קבוצתו לחפש דרך לבלום את התהליך. הם יצרו נוגדנים חד-שבטיים חדשים שיוכלו לנטרל את שני
הקולטנים-האחים הראשיים: HER2 (שהוא המטרה של התרופה "הרצפטין" המיועדת לטיפול בסרטן השד) ו-HER3. הכוונה הייתה להשתמש בשילוב של שלושה נוגדנים – שני הנוגדנים החדשים, והנוגדן המקורי שממנו התחיל המחקר – ובדרך זו להקדים את התפתחות העמידות לטיפולים התרופתיים השונים. ואכן, בניסוי שבוצע בתאי סרטן מבודדים הצליח הטיפול בשלושת הנוגדנים המשולבים למנוע את הופעת הקולטנים החלופיים.
 
בהמשך בחנו המדענים את אסטרטגיית "המתקפה בשלוש החזיתות" על מודל עכברים של סרטן ריאות שבו כבר התחוללה מוטציה שנייה, והוא פיתח עמידות. בעכברים אלה נעצרה התפתחות הגידול כמעט לחלוטין – ללא פגיעה בתאים הבריאים.
 
לפני שאסטרטגיית הטיפול החדשה תוכל להיבחן בניסויים קליניים בבני-אדם, יש צורך במחקר נוסף. אבל פרופ' ירדן מקווה, שהמתקפה המשולשת תשנה לא רק את דרכי הטיפול המקובלות בסרטן ריאות, אלא גם את הבנתנו לגבי מנגנוני ההתפתחות של העמידות לתרופות. "טיפול באמצע חסימת מטרה אחת עלול לגרום תגובת שרשרת, שתוביל, בסופו של דבר, לחזרת הסרטן", הוא אומר. "אם נוכל לחזות כיצד בדיוק יגיב התא הסרטני כאשר נחסום את אותות הגידול להם הוא זקוק כדי להתרבות, ייתכן שנוכל להקדים תרופה למכה, ואולי אף למנוע מהסרטן להתפשט".
 
במחקר השתתפו גם ד"ר נאדג' גבוריט, ד"ר מושית לינדזן, מסימיליאנו דל'אורה ומיכל סביליה שרון מהמחלקה לבקרה ביולוגית; ד"ר תומר מאיר סלמה מהיחידה לשירותים ביולוגיים; ד"ר עלי עבדול-חי מהמחלקה לבקרה ביולוגית ומהמרכז הרפואי קפלן; ופרופ' ג'וליאן דאונווארד ממכון לונדון לחקר הסרטן.
 
פרופ' ירדן זכה באחרונה בפרס ליאופולד גריפול של הקרן הצרפתית למלחמה בסרטן ARC על הישגיו בתחום המחקר הבסיסי לשנת 2015. פרס זה, מהמרכזיים בתחום חקר הסרטן, מוענק מדי שנה למדען אחד ולרופא אחד.  

מספרי מדע
 
מוטציות בקולטן EGFR, שנמצא על קרום התא, משפיעות על כ- 10% מהחולים בסרטן ריאות.