כיצד גן בודד שגורם מחלה נדירה, מסייע בהבנת מחלות מורכבות

מחלות ילדות נדירות רבות נגרמות כתוצאה ממוטציה בגן יחיד, אך כאשר אותו הגן מעורב גם בסרטן, תפקידו עשוי להיות מעורפל, שכן במחלות הסרטן מעורבות מוטציות מרובות למדי. "מחלה שנגרמת כתוצאה ממוטציה בגן יחיד", אומרת ד"ר איילת ארז מהמחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע, "יכולה לשמש אותנו כמעין 'עדשת מצלמה'. אם נמצא, באופן מדויק, מה משתבש בילד החולה, נוכל לעשות 'זום-אין', לקרב את העדשה כדי להתמקד רק בגן המשובש, ולהבין את תפקידו הייחודי, בנפרד מהשינויים הרבים האחרים הקשורים לסרטן".

 

ד"ר ארז, רופאה גנטיקאית העוסקת במחקר, בחנה ילדים שחלו בציטרולינמיה (citrullinemia), מחלה הנובעות מפגם במעגל השתנן בכבד. בילדים אלה, החלבון ASS1, שהוא חלק ממחזור חילוף חומרים המסייע לגוף לעבד חנקן, אינו פעיל, ובשל כך נוצרת הצטברות רעילה של אמוניה בגוף – דבר שעלול לגרום למוות.

 

למרות החשיבות הרבה של הגן ASS1 לחיים בריאים, בסוגים רבים של סרטן, התאים הסרטניים מונעים את ביטויו. מדוע הם עושים זאת? זו בדיוק השאלה ששאלו ד"ר ארז וחברי קבוצת המחקר שלה, שהובילה תלמידת המחקר שירן רבינוביץ. הם ביקשו לדעת האם התא הסרטני משתיק את ASS1 לא עקב מה שהחלבון שהוא מקודד לו יוצר, אלא בגלל החומר שהוא משתמש בו. המדענים בחנו נתונים של חולי ציטרולינמיה, והיתוו את מסלול חילוף החומרים של ASS1. כך הבחינו בכך ש-ASS1 משתמש בחומצת אמינו הקרויה אספרטט, הנחוצה גם לייצור של די-אן-אי ואר-אן-אי. ואכן, בחולי ציטרולינמיה שאצלם פעילות ה-ASS1 מופחתת, נמצאו רמות מוגברות של אבני בנייה מסוימים של הדי-אן-אי, שאספרטט נחוץ לבנייתם.

 

 

ממצא זה האיר את התעלומה: תאי הסרטן צריכים לייצר כמויות גדולות של חומר גנטי כדי להמשיך ולהתחלק, ולכן ההשתקה של ASS1 יכולה להוות דרך לבטל את ה"תחרות" על חומצת אמינו זו, ובכך לשחרר את האספרטט הדרוש להתחלקות ולהתרבות תאי הסרטן. בנוסף למדו המדענים לדעת שחסימת ההגעה של אספרטט למקום בו הוא משמש להרכבת חומצות הגרעין, מובילה לבלימת הסרטן.ממצאים אלה פורסמו בכתב-העת המדעי Nature.

 

חברי קבוצתה של ד"ר ארז שהשתתפו במחקר: ד"ר ליטל אדלר, ד"ר אלונה סרבר, ד"ר אלון זילברמן ושני אגרון; כן השתתפו ד"ר קרן יצחק ופרופ' איתן רופין מאוניברסיטת תל-אביב; ד"ר צ'ין סון וד"ר סנדש נגמני מבית-הספר לרפואה ביילור ביוסטון, טקסס; ד"ר איגור אוליצקי מהמחלקה לבקרה ביולוגית, וד"ר שלו איצקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן למדע.