רמזור של חיידקים

מדעני המכון חשפו כמה שיטות שבאמצעותן תאים מצמצמים את ה"עלות" הכרוכה בתהליך בניית החלבונים בתא – ובהן "רמזור מולקולרי" המווסת את עבודת הריבוזומים

מי לא רוצה לשלם פחות ולקבל יותר? מתברר שכלל זה נכון גם לגבי תאים חיים. התאים שואפים לנצל את משאביהם בצורה מיטבית, במיוחד כאשר מדובר בתהליך ה"יקר" ביותר בתא במונחים של השקעת אנרגיה – הבאתם של גנים בתא לידי ביטוי. זהו, למעשה, התהליך של ייצור חלבונים בתא על-פי קוד גנטי. במחקר חדש שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Cell חשפו מדעני מכון ויצמן למדע כמה שיטות שבאמצעותן מצמצמים התאים את ה"עלות" הכרוכה בתהליך. מכך, כפי שמסביר פרופ' יצחק פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, העומד בראש קבוצת המחקר, צמחה להם תועלת לא מבוטלת: "לאורך האבולוציה, התאים שידעו לייצר חלבונים בדרך ה'זולה' ביותר רכשו יתרון עצום על פני תאים אחרים. אפשר לומר כי מי שהיה החסכוני ביותר – שרד".

במחקר החדש חשפו הסטודנטים עידן פרומקין, דביר שירמן ואביב רוטמן, לצד חברים נוספים בקבוצה של פרופ' פלפל, מיגוון שיטות שבעזרתן מצליחים התאים "לצמצם עלויות". אחת מהן מזכירה את דפוס פעולתו של רמזור המוצב בכניסה לכביש מהיר. "רמזור מולקולרי" זה מווסת את עבודתם של הריבוזומים – מכונות תאיות לייצור חלבונים, אשר נעות לאורך מולקולות הנקראות אר-אן-אי שליח (mRNA). מולקולות אלה מכילות את המידע על הרכב החלבון. תפקידו של "הרמזור" הוא להאט את תחילתה של תנועת הריבוזומים לאורך ה-mRNA. "בדומה לאופן שבו הרמזור בכביש המהיר מווסת את כניסת כלי הרכב לתוכו, וכך מונע פקקי תנועה בהמשך, כך פועל גם 'הרמזור המולקולרי'", מסביר פרופ' פלפל. "הוא מונע מהריבוזומים ליצור 'פקקי תנועה' על גבי ה-mRNA, וכך מייעל את תהליך בניית החלבונים בתא".

כבר לפני כמה שנים העריך פרופ' פלפל כי קיימים בתא "רמזורי ויסות מולקולריים". עם זאת, רק כעת נפלה בידו ההזדמנות לבחון את הנחת המוצא הזאת בניסויי מעבדה. "קיבלנו 'מתנה' ייחודית", אומר פרופ' פלפל. "מדענים בארצות הברית עיצבו 14,000 גרסאות שונות של גן המייצר חלבון מסוים אשר קרוי GFP. הם ייצרו את הגרסאות האלה לצורכיהם, אך אנחנו השתמשנו בהן כדי לחקור כיצד משפיע עיצוב הגן על 'מחיר' הפקת החלבון". חברי קבוצתו של פרופ' פלפל החדירו כל אחת מ-14,000 הגרסאות לתוך מיגוון של תאים חיידקיים, ולאחר מכן הישוו בין כמויות ה-GFP השונות שייצרו התאים. "החיידקים שייצרו יותר GFP על סמך כל מולקולה של mRNA, היו אלה שהשתמשו בצורה היעילה ביותר במשאביהם", מסביר פרופ' פלפל.

"בדומה לאופן שבו הרמזור בכביש המהיר מווסת את כניסת כלי הרכב לתוכו ומונע פקקי תנועה בהמשך, כך 'הרמזור המולקולרי' מונע מהריבוזומים ליצור 'פקקי תנועה' על גבי ה-mRNA - ומייעל את תהליך בניית החלבונים בתא"

בהמשך פיענחו החוקרים את רצף מקטעי הקוד הגנטי שבהם נבדלו 14,000 הגנים זה מזה, וערכו ניתוח מתמטי של המקטעים באמצעות מודל ביואינפורמטי, שנבנה לצורך הניסוי. הם מצאו כי אכן, כפי שהעריכו, החיידקים אשר ייצרו את ה-GFP בצורה היעילה ביותר היו אלה שגרסת הגן שלהם כללה את "הרמזור המולקולרי". יתר על כן, המדענים חשפו שלושה מנגנונים שבאמצעותם מאט "הרמזור" את תנועת הריבוזומים כאשר הם מתחילים לנוע על גבי ה-mRNA. ראשית, בדומה לרמזור המווסת את התנועה בכניסה לכביש מהיר, גם "הרמזור המולקולרי" ניצב בנקודת הכניסה למולקולת ה-mRNA. במילים אחרות, "הרמזור" מופיע בתחילתה של המולקולה. מקטע זה של המולקולה מכיל רצף גנטי הדורש סיוע של מולקולות נדירות. המשמעות היא, שהריבוזום מתעכב בו עד להגעתה של מולקולה אשר תיתן לו "אור ירוק" להמשיך בדרכו. בשאר מקטעי המולקולה קיימים רצפים גנטיים הדורשים סיוע של מולקולות שכיחות יחסית, מה שמאפשר לריבוזום לצבור מהירות. שנית, מנגנון נוסף שקיים ב"רמזור" נוצר בשל שינויים החלים במבנה מולקולת ה-mRNA. כאשר המולקולה מקופלת בחלקה ההתחלתי, הקיפולים מקשים על תנועת הריבוזום ומאטים אותה. ושלישית, גם חוזק האינטראקציות עם ה- mRNAעשוי להאט את הריבוזום.

לבד מ"הרמזור המולקולרי" גילו המדענים שיטות נוספות שבאמצעותן מפחית התא את כמות האנרגיה המושקעת בתהליך ייצור החלבונים. "גם שיטות אלה, וגם 'הרמזורים', נמצאים בחיידק באופן טבעי", מסביר פרופ' פלפל. בעתיד תיתכן אפשרות להתקנת רמזורי ויסות מולקולריים בחיידקים על מנת להגביר ייצור של אינסולין, של נוגדנים, ושל חומרים רפואיים אחרים אשר מיוצרים בתאי החיידק. "ייצור מוגבר זה עשוי להועיל לתעשיות הביוטכנולוגיה", מסכם פרופ' פלפל.

במחקר השתתפו גם לירון זהבי, ארנסט מורדרט ועומר אסרף, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של מכון ויצמן למדע, וד"ר פאנגפיי לי, ד"ר סונג וו וד"ר סאשה לוי, מאוניברסיטת סטוני ברוק שבארצות הברית.

אנימציה ממעבדתה של פרופ' עדה יונת