תרופה למטרה

01.06.2007
מימין: תלמידת המחקר ליאת אמיר-זילברשטיין ופרופ' רבקה דיקשטיין.
 
 
כל תא חי מחזיק בגרעינו ספר בישול המכיל מתכונים גנטיים מפורטים לייצורם של כל החלבונים הנחוצים לגוף. אבל בפועל, תאים שונים מייצרים ("מבטאים") מיגוון שונה של חלבונים. למעשה, שום תא לא מבטא בתוכו את כל המבחר. החלבונים הם ה"שחקנים" המרכזיים המפעילים את תהליכי החיים בגוף. מחסור או עודף בחלבון מסוים, או שינויים ברמת הפעילות של החלבונים, עלולים להוביל להתפתחות מחלות שונות. כיצד, אם כן, "יודע" התא אלו חלבונים לייצר, ובאיזו כמות? זו השאלה המעסיקה את פרופ' רבקה דיקשטיין מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע.
 
תהליך ייצור החלבון מתחיל בהיווצרות של מולקולת אר-אן-אי שליח, המהווה העתק של הצופן הגנטי האצור בדי-אן-אי. שלב התחלתי זה קרוי "שיעתוק". האר-אן-אי השליח מעביר את המידע הגנטי אל הריבוזום - בית החרושת לחלבונים של התא - הקורא את ה"תוכנית" ומייצר לפיה את החלבון הנדרש. אבל מתי בדיוק - ולמה - "מחליט" הדי-אן-אי לפתוח את סלילו הכפול ולהתבטא, כך שאפשר יהיה ליצור על-פיו אר-אן-אי שליח? מתברר שהשלב הראשוני הזה, בדרך לייצור חלבון, מתחולל כאשר חלבונים-מווסתים שונים נקשרים אל הדי-אן-אי ומורים לו לפתוח בתהליך השיעתוק. פרופ' דיקשטיין חוקרת את קשרי הגומלין שבין החלבונים המווסתים לבין הדי-אן-אי.
 
אחד מהחלבונים המווסתים הידועים קרוי אן-אף-קפא-בי (NF-kB). חלבון זה מעורב במיגוון רחב של תהליכים ביולוגיים בסיסיים כמו דלקת, תגובה חיסונית, ומוות "מתוכנת" של תאים. שיבושים בפעילותו של חלבון זה מובילים להתפתחות מחלות שונות, לרבות תגובות אוטו-אימוניות וסרטן. לפיכך, פיתוח דרכים להשפעה בררנית על פעילותו עשוי לסייע בפיתוח תרופות חדשות למחלות קשות אלה. אלא שהעובדה שחלבון זה חיוני לתהליכים רבים ושונים עלולה לגרום לכך, שתרופה אשר תשפיע עליו תגרום השפעות לוואי לא רצויות. מחקר חדש של פרופ' דיקשטיין עשוי להציע דרך לעקיפת הקושי הזה.
 
רוב המחקרים שנועדו למטרה זו מתמקדים בשלביו הראשונים של רצף האירועים המופעל על-ידי NF-kB, כאשר הוא מקבל אות ששולח אותו לתוך גרעין התא. פרופ' דיקשטיין, לעומת זאת, התעניינה בסופו של רצף האירועים, בשלב שבו החלבון מעביר את המסר שלו ל-די-אן-אי. בשלב זה משתלבים בתהליך "שחקנים" נוספים. אחד מהם הוא מקטע די-אן-אי אשר מתפקד כמעין "מפסק גנטי" המאתחל את תהליך השיעתוק. למעשה, קיימים שני סוגים של מקטעים גנטיים מאתחלים: אלה הכוללים את רצף האותיות הגנטיות TATA, ואלה שאינם כוללים את הרצף הזה. כאשר חלבון מווסת דוגמת NF-kB מנסה להיקשר אל הדי-אן-אי ולהורות לו להתחיל להתבטא, הוא חייב לעשות זאת בתיאום עם המקטע הגנטי המאתחל.
 
במחקר קודם גילו פרופ' דיקשטיין וחברי קבוצת המחקר שלה, שתהליך הוויסות נמשך גם מעבר לשלב התחלת השיעתוק, וזיהו חלבון המווסת את תהליך היווצרות האר-אן-אי השליח. במחקר הנוכחי, ביחד עם תלמידת המחקר ליאת אמיר-זילברשטיין, גילו חברי הקבוצה כי רק קישור של NF-kB לגן המכיל מקטע גנטי מאתחל שאינו כולל את רצף האותיות TATA מאפשר השתתפות של החלבון המווסת בשלב היווצרות האר-אן-אי. לעומת זאת, בגנים שמווסתים על-ידי NF-kB ומכילים מקטע גנטי מאתחל הכולל את אותיות TATA - חלבון זה אינו משתתף בוויסות תהליך ההיווצרות של האר-אן-אי השליח (במקרה זה ויסות היווצרות האר-אן-אי שליח נעשה על-ידי חלבון אחר).
 
כך התברר, לראשונה, כי שלב תחילת השיעתוק משפיע על השלב המתקדם יותר בתהליך, שבו נוצר האר-אן-אי שליח.
 
בנוסף גילו המדענים, כי קיים הבדל עקרוני בין גנים שהתבטאותם מבוקרת על-ידי NF-kB, אבל מכילים סוגים שונים של מקטעים מאתחלים גנטיים. גנים שמכילים את הרצף TATA פועלים בסוגי תאים מסוימים בלבד, ואחראים לייצורם של חלבונים מתמחים, כמו אלה הנוצרים בעת תגובה דלקתית או חיסונית. לעומת זאת, גנים שהמקטע הגנטי המאתחל שלהם אינו מכיל את רצף האותיות הזה, מייצרים חלבונים נפוצים, שאפשר למצוא בכל תא ואשר מעורבים בתהליכים כלליים, כמו חלוקת תאים ותהליך ייצור החלבונים עצמו.
 
תגלית זו עשויה להורות את הדרך לפיתוח תרופות שישפיעו באופן בררני רק על פעילויות מסוימות של NF-kB, מבלי לפגוע בפעילויותיו האחרות, החיוניות לתהליכים שונים, ובכך למנוע תופעות לוואי רחבות.
 
תרופה למטרה
 

לשיתוף:

 

 

 

 

פודקאסטים
אינסטגרם