יום הולדת לתרופה

 

 

מי שמפריע לאויב שלך, הוא ידידך. כך, למשל, הדבקה בנגיף אחד יכולה לסייע לגוף להתגונן מפני נגיף אחר. פרופ' מישל רבל היה נער כשאליק אייזקס וגי'ן לינדנמן גילו כיצד מתחולל התהליך הזה. עד לאותה תגלית, סברו רבים כי הנגיף הראשון מפריע, בדרך כלשהי, לפעולתו של הנגיף השני. אבל אייזקס ולינדנמן הראו, שבתגובה לפלישת הנגיפים, התאים החיים עצמם (המחקר בוצע בעוברי תרנגולת) מייצרים חומר המפריע לפעילות הנגיפית. הם כינו את החומר "אינטרפרון ("מפריעון").

 

כיום, 50 שנה לאחר התגלית, תרופות המבוססות על אינטרפרונים שונים נמכרות ברחבי העולם במיליארדי דולרים מדי שנה. הן משמשות לטיפול במחלות נגיפיות כמו דלקת הכבד, בסוגים מסוימים של סרטן ובטרשת נפוצה. מדעני מכון ויצמן למדע מילאו תפקיד מרכזי בחקר האינטרפרונים, בפיענוח דרכי פעולתם, בבידוד הגנים שלהם ובפיתוח היישומים הרפואיים שמתבססים עליהם.

 

פרופ' מישל רבל עלה לארץ בשנת 1968 עם אשתו קלייר וארבעת ילדיהם הקטנים, והצטרף למכון ויצמן למדע. במחקריו הקודמים, במכון פסטר בפריס, גילה רבל גורמי בקרה המווסתים את שלב התחלת התרגום (איתחול) של המידע הגנטי, ממולקולות של אר-אן-אי לחלבון, והוא חיפש מערכת בעלת משמעות ביולוגית ורפואית שבה יוכל ליישם מחקר זה. באותה עת, הידע על תכונות החומר המפריע לנגיפים ולדרכי הפעולה שלהם היה מועט מאוד, והמדען הצעיר החליט להיכנס לעובי הקורה ולחקור איך אינטרפרון משפיע על ביטוי הגנים בנגיף. בשנת 1970 נפגש פרופ' רבל עם שני מדענים מארגנטינה שעבדו בפריס על הכנת אינטרפרון גולמי, ארנסטו ורבקה פלקוב, והחל לשתף עמם פעולה. שיתוף פעולה זה הניב, תוך זמן קצר יחסית, מאמר שבו הראו המדענים כיצד מפריע האינטרפרון לפעילותם של נגיפים שנושאים את המידע הגנטי שלהם במולקולות אר-אן-אי, במקום די-אן-איי (29 בנובמבר, 1972 Nature). עם נגיפים אלה נמנה, בין היתר, נגיף הפוליו. המדענים גילו, כי האינטרפרון מפריע לתרגום המידע הגנטי של נגיפים אלו, שהוא שלב חיוני בתהליך הייצור של חלבונים נגיפיים. בהמשך בודדה פרופ' עדי קמחי, שהייתה אז חוקרת פוסט-דוקטוריאלית בקבוצת המחקר של פרופ' רבל, גורמים שמאפשרים לאינטרפרון לשלוט בשלב תרגום המידע הגנטי הנגיפי, ובדרך זו למנוע בנייה של חלבונים נגיפיים.

 

בהמשך המחקר זיהתה ד"ר יהודית שבת, מקבוצת המחקר של פרופ' רבל במחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, קבוצת גנים שהביטוי שלהם מוגבר כאשר תאים נחשפים לאינטרפרון, והוכח שגנים אלה מקודדים את המידע לבניית אנזימים שמעורבים בפעילותו של האינטרפרון נגד יצירתם של חלבוני הנגיף. כבר בשנת 1975, כשעבד כמדען אורח באוניברסיטת ייל, גילה פרופ' רבל שהאינטרפרון מעביר לתאים מסר, או פקודה, כאשר הוא נקשר לקולטן מסוים, המוצג על קרום התא. הוא גם הראה שהגן אשר מקודד את הקולטן הזה נמצא על כרומוזום 21 של האדם. הודות למחקרים אלה הוכר מכון ויצמן למדע בקהילה המדעית הבין-לאומית כאחד משלושת מרכזי המחקר המובילים בחקר מנגנוני הפעילות של האינטרפרון.

 

לקראת סוף שנות ה-70 החליטו חברי קבוצת המחקר של פרופ' רבל לייצר אינטרפרון מבני-אדם למטרות רפואיות, ובחרו בסוג הנקרא אינטרפרון ביתא. הבחירה הזו נבעה מהעובדה, שסוג זה של אינטרפרון נוצר בכל תאי הגוף הנמצאים באיברים השונים (בניגוד לאינטרפרון אלפא, הנוצר בתאי הדם הלבנים בלבד). מדען מוכר קבע באותה תקופה, כי האינטרפרון ביתא המוזרק לשריר או לעור אינו מופיע במחזור הדם, ומכאן הסיקו רבים כי לא תהיה אפשרות להפיק תרופות על בסיס החומר הזה. אבל ד"ר עמיחי שטנר, רופא העומד כיום בראש מחלקה פנימית במרכז הרפואי קפלן ברחובות, שהצטרף אז לקבוצת המחקר של פרופ' רבל לתקופה של שישה חודשים כחלק מתהליך של התמחות רפואית, תקף את הבעיה מזווית חדשה. הוא נשאר בקבוצה למשך שנתיים, ופירסם, יחד עם פרופ' רבל, מאמר שהסביר כיצר אינטרפרון ביתא שמוזרק לגוף משאיר סימנים של פעילויותיו בגנים שהוא מפעיל. עבודה זו החזירה את האינטרפרון ביתא למפת פיתוח היישומים הרפואיים, ופתחה לרווחה את האופק לפני מדעני מכון ויצמן.

 

כדי להשיג כמות מספקת של אינטרפרון ביתא, החליט הצוות להשתמש ברקמה אנושית צעירה וזמינה - עורלות. בהתחלה סירבו המוהלים לתת למדענים את העורלות, שלפי המסורת יש לשים אותן באדמה. אבל בדרך מקרה, חוקרת אחת בקבוצה, ד"ר דליה גור-ארי רוטמן, הייתה אחיינית של הרבי מלובביץ', והיא הצליחה לקבל היתר לאספקה קבועה של עורלות, שאיפשרה לפתח את ייצור האינטרפרון בכמויות. בהמשך, תרביות התאים מהעורלות הוכחו כמועילות ביותר בחיפוש אחר הגן האחראי לייצורו של האינטרפרון ביתא בגוף האדם.

 

בשנים האלה, המירוץ לפיתוח דרכים לייצור כמויות של אינטרפרון טהור היה בעיצומו. אינטרפרונים מיוצרים בגוף בכמויות זעירות, ולכן קשה לבדד אותם. המשימה הכמעט בלתי-אפשרית למצוא דרך לבידוד האינטרפרון הוטלה על חוקר בתר-דוקטוריאלי צעיר, שהגיע ממכון ויצמן למדע למכון רוש לביולוגיה מולקולרית שבניו ג'רסי. זה היה פרופ' מנחם רובינשטיין, כיום, חבר המחלקה לגנטיקה מולקולרית, ויו"ר המועצה המדעית של מכון ויצמן למדע.

 

פרופ' רובינשטיין השתמש בטכניקות שפיתח במכון רוש, יחד עם יועצו וידידו סידני יודנפרינד. הוא בילה במעבדה ימים ולילות, כשאשתו, שרה, מסייעת לו כטכנאית מעבדה, ושניהם חלקו ביניהם את הטיפול בשני ילדיהם הקטנים. אבל אחד הרמזים בדרך לפתרון לא נמצא במעבדה, אלא בחלום. כשהגיע למחרת למעבדה, ובחן את הרמז החלומי, התברר לו שהוא אכן הוביל אותו לפריצת הדרך המיוחלת. בסופו של דבר, פרופ' רובישטיין ביצע את המשימה הבלתי-אפשרית, ופיתח דרך להפקת אינטרפרון טהור, בתוך 10 חודשים בלבד. לפי החוזה שלו עם רוש, הוא ושותפו לעבודה, סיד פסטקה, קיבלו תשלום של דולר אחד לפטנט שנרשם על התהליך. מאז, הפטנט הזה הניב לחברה מיליארדי דולרים.

 

פרופ' רובינשטיין חזר למכון ויצמן למדע, והצטרף למחלקה לווירולוגיה, שבראשה עמד באותה עת פרופ' רבל (מחלקה זו אוחדה, לימים, עם המחלקה לגנטיקה, הקרויה כיום המחלקה לגנטיקה מולקולרית). פרופ' רבל היה שקוע אז במאמץ להשיג מימון לפיתוח יישומים רפואיים על בסיס אינטרפרון ביתא. הוא הצליח להלהיב את אהרון מיטל, שהיה אז מנכ"ל חברת "ידע", זרוע היישומים התעשייתיים של מכון ויצמן. "ידע" הצליחה לגייס למשימה את חברת התרופות השווייצרית "סרונו", שהסכימה לתנאי של פרופ' רבל, כי מפעל הפיתוח והייצור ייבנה בארץ. כך החל שיתוף הפעולה של מדעני מכון ויצמן למדע עם חברת "אינטרפארם", שהחלה לייצר אינטרפרון מעורלות, תחת השם "פרון".

 

בתקופה זו הצליחו פרופ' רבל, ופרופ' דוד ולך (אז במחלקה לווירולוגיה, וכיום במחלקה לכימיה ביולוגית), להראות שסוג שלישי של אינטרפרון, הקרוי אינטרפרון גאמא, פועל על המערכת החיסונית בדרך שונה, בהשוואה לדרכי הפעולה של האינטרפרונים מהסוגים אלפא וביתא. למעשה, אינטרפרון ביתא מתנגד להשפעתו של אינטרפרון גאמא, דבר שכפי שהתברר בהמשך, מדכא את תהליך החיסון העצמי (אוטו-אימוני) הגורם את מחלת הטרשת הנפוצה.

 

בשנת 1980, אחרי שהצליחו לבדד את הגן שמקדד את האינטרפרון ביתא באדם, חיפשו חברי קבוצת המחקר של פרופ' רבל דרך יעילה לייצור החומר בכמויות. החיפוש הזה הביא לפריצת דרך חדשה. בזמן ההוא, השיטה היחידה לייצור חלבונים מורכבים הייתה הנדסה גנטית בחיידקים או בשמרים, אבל החלבונים שהתקבלו בדרך זו היו חסרים שיירי סוכר מסוימים, שממלאים תפקיד חשוב ביכולתה של המערכת החיסונית לדחות את החלבונים כ"זרים". פרופ' רבל וחברי קבוצתו, שביקשו להשיג יעילות גדולה יותר, הצליחו ליצור אינטרפרון ביתא בתרביות של תאי שחלה מאוגרים סיניים. בשיטות של הנדסה גנטית הם פיתחו תאים שהכילו עד 100 עותקים של הגן לאינטרפרון ביתא, ובדרך זו הפכו את התאים ל"בתי חרושת" יעילים לייצור אינטרפרון בעל מבנה כימי זהה לזה של בני-אדם. שיטה מתקדמת זו מובילה עד היום בתעשיית הביוטכנולוגיה.

 

פרופ' רבל התכוון לפתח יישומים רפואיים של אינטרפרון ביתא לטיפול במחלות נגיפיות, אבל כאן קרה משהו בלתי-צפוי. מדען אמריקאי, שסבר כי מחלת הטרשת הנפוצה נגרמת על-ידי נגיף, בחן את השפעתו של אינטרפרון ביתא - כחומר בולם נגיפים - על חולים במחלה. אמנם, בסופו של דבר התברר שטרשת נפוצה אינה מחלה נגיפית, אבל מדעני מכון ויצמן, שידעו - על-פי תוצאות מחקריהם - כי אינטרפרון ביתא משפיע על המערכת החיסונית ומשקיט אותה (בניגוד לפעולתו של אינטרפרון גאמא), הסיקו שיש סיכוי טוב שהחומר יבלום את ההתקפה האוטו-אימונית שגורמת להרס מעטפת המיאלין מסביב לסיבי העצבים, ובכך גורמת להפרעות נוירולוגיות בחולי טרשת נפוצה. בעקבות הצלחות ראשוניות של החברות "שרינג" ו"ביוג'ן", הצליח פרופ' רבל לשכנע את חברת "סרונו" לבחון את היכולת של אינטרפרון ביתא כטיפול למחלה, והחברה החלה בניסויים קליניים נרחבים, עם האינטרפרון ביתא מתאי אוגר, המיוצר ב"אינטרפארם" וקיבל את השם "רביף".

 

במעבר מהמעבדה לתעשיית התרופות היה צורך בשיטה של ניקוי את האינטרפרון מכל חומר מזהם. בשנות ה-70 הצטרפה ד"ר דניאלה נוביק, שסיימה את לימודיה לתואר שלישי במכון ויצמן למדע, לקבוצת המחקר של פרופ' רבל. ד"ר נוביק, פרופ' רבל ופרופ' רובינשטיין, יחד עם פרופ' זליג אשחר מהמחלקה לאימונולוגיה, פיתחו שיטה חדשה ופשוטה, יחסית, להפקת אינטרפרון ביתא טהור, שהתבססה על נוגדנים חד-שבטיים שנקשרו לאינטרפרון באופן בררני.

 

בשנות ה-90 הצליחו פרופ' רובינשטיין וד"ר נוביק לבדד את הקולטן הטבעי לאינטרפרון, אותו קולטן המוצג על פניהם של תאים שונים בגוף. יחד עם ד"ר בתיה כהן, כיום במחלקה לבקרה ביולוגית, הם שיבטו את הקולטנים לאינטרפרונים מסוג אלפא וביתא, והראו כיצד האינטרפרונים האלה מפעילים את התגובה נוגדת הנגיפים של התאים. תגלית זו השלימה מרכיב מרכזי של התצרף המתאר כיצד מפעיל האינטרפרון את מערכת ההגנה התאית כנגד נגיפים שונים.

 

אחרי ניסויים רחבי היקף שביצעה חברת "סרונו", נרשמה בשנת 1998 התרופה "רביף" ונכנסה לשוק לטיפול בטרשת נפוצה. במשך 20 שנה יוצרה תרופת האינטפרון ביתא הזו במפעל "אינטרפארם" בישראל (מספר שנים כתרופה ניסיונית, ותקופה נוספת כתרופה רשומה). בשנת 2005 החליטה "סרונו" להעביר את הייצור למפעל מודרני יותר, בשווייץ. הקמת חברת "אינטרפארם" תרמה תרומה מכרעת לפיתוח תעשיית הביו- טכנולוגיה הישראלית. מספר בוגרים של מכון ויצמן למדע עבדו בחברה. עובדים רבים אחרים עברו באותה עת (2005) מ"אינטרפארם" לענף הביוטכנולוגי של חברת התרופות הגדולה בישראל, "טבע". כיום, מכירות כל התרופות המבוססות על אינטרפרון ביתא, לטיפול בטרשת נפוצה, מסתכמות ב-4.6 מיליארד דולר בשנה. "רביף" בלבד נמכרה על-ידי חברת "מרק-סרונו" בהיקף של 1.45 מיליארד דולר בשנת 2006. בשנת 2005 זכו פרופ' רובינשטיין וד"ר נוביק בפרס מילשטיין מטעם האגודה הבין-לאומית לחקר האינטרפרון והציטוקינים, ופרופ' רבל מונה חבר כבוד באגודה. תרומותיו לחקר האינטרפרון זיכו את פרופ' רבל בפרס ישראל בשנת 1999 ובפרס אמת בשנת 2004.

 

כיום, חוקרים פרופ' רבל וקבוצתו את האפשרות לתקן את מעטפת המיאלין של עצבים, הנפגמת במחלות נוירולוגיות רבות, וביניהן טרשת נפוצה, בדרך של השתלת תאים בוני מיאלין, אותם הצליחו להכין מתאי גזע עובריים אנושיים (בשיתוף פעולה עם פרופ' יוסף איצקוביץ-אלדור מהמרכז הרפואי רמב"ם). בנוסף לכך, המחקר על האינטרפרון נמשך. בשנת 1995 גילו רופאי עור שעבדו עם פרופ' רבל, כי מריחה מקומית של אינטרפרון ביתא מונעת במקרים רבים חזרה של תסמיני הרפס באיברי המין. מתברר גם שאינטרפרון ביתא עשוי לשמש לטיפול בדלקת כבד נגיפית מסוג סי באוכלוסיות אסיאתיות. שימוש אפשרי זה נבחן באחרונה על-ידי "סרונו" בניסויים קליניים במזרח הרחוק. 50 שנה אחרי גילוי האינטרפרון, ממשיכים מדעני מכון ויצמן לחשוף את צפונותיו. תגלית אחת של פרופ' רובינשטיין וד"ר נוביק מתוארת בכתבת "תרופה למטרה" בגיליון זה של "המכון".