כל השוני

 

 

כשלושה מיליון בני-אדם מתים מדי שנה כתוצאה מהידבקות בנגיף ה-HIV הגורם לאיידס. המאמצים המושקעים בניסיונות לפתח חיסון נגד הנגיף נתקלים באויב מתוחכם במיוחד, הלובש, מחליף ויוצר מסיכות רבות, במהירות רבה, גם כשהוא כבר מצוי בתוך גוף האדם. למעשה, קיימים שני זנים עיקריים של נגיף ה-HIV, הנחלקים לקבוצות ולקבוצות משנה. בנגיף גם מתחוללים שינויים גנטיים מהירים ורבים, המאפשרים לו להימלט מהמערכת החיסונית. בנוסף לכך, בנגיף המתקיים בגופו של נשא בודד מתרחשים שינויים רבים יותר מכל השינויים שהתרחשו בנגיף השפעת מאז שהתגלה לראשונה.

 

שני המופעים העיקריים של 1-HIV (הזן האחראי ל-90% ממקרי ההדבקה באיידס) קרויים R5 ו-X4. הם נבדלים זה מזה במידה משמעותית, הן בסוג תאי המערכת החיסונית שהם תוקפים, והן בשלבי המחלה שהם גורמים. וירוס R5 נקשר למולקולות (קולטנים שניוניים) על קרומיהם של תאי המערכת החיסונית הקרויים מקרופאג'ים.  בכך הוא גורם להחלשה של כל המערכת החיסונית, בשלב ה"רדום" של התסמונת (שלב הנשאות). לעומת זאת, X4 נקשר לקולטנים שניוניים המצויים על קרומיהם של תאי-T, וגורם לתמותה מהירה של תאים אלה. בעקבות זאת מתפרץ השלב הקטלני של התסמונת, שבו מתחוללת קריסה מוחלטת של המערכת החיסונית. על אף ההבדל התפקודי הגדול בין שתי גרסאות נגיפיות אלה, ההבדל ביניהן יכול לנבוע משינוי בחומצה אמינית אחת או שתיים בלבד באיזור מסוים בחלבון המעטפת של הנגיף. מכיוון שכך, השינויים הגנטיים התכופים המתחוללים בנגיף יכולים לגרום לו לעבור מצורת R5 לצורת X4. במילים אחרות, המוטציות המתחוללות בנגיף, בעודו בתוך גוף האדם, משפיעות במידה רבה על התפתחות המחלה, ומאפשרות לנגיף לגוון את אסטרטגיות התקיפה שלו.

 

כיצד שני חלבוני מעטפת נגיפיים כמעט זהים נקשרים לקולטנים שונים המצויים על תאים שונים בגוף האדם? מדוע שינוי בחומצה אמינית בודדת משפיע במידה רבה כל כך על מנגנוני התקיפה של הנגיף? פרופ' יעקב אנגליסטר ותלמידות המחקר אסנת רוזן ומיכל שרון, מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע, השתמשו בתהודה מגנטית גרעינית (NMR) כדי לבחון מקרוב את ההבדל בין גרסאות הנגיף. הבדל זה נובע משינויים במבנה המרחבי התלת-ממדי של מקטע מסוים בחלבוני המעטפת. מקטע זה, הקרוי V3, קובע את סוג המופע של הנגיף, ומעורב בקישורו לקולטן השניוני על תאי המטרה - שלב חיוני בהדבקת התאים בנגיף (קישור לקולטן השניוני CXCR-4 גורם להדבקת תאי-T, בעוד שקישור לקולטן 5-CCR גורם להדבקת מקרופג'ים).

 

המדענים יצרו באופן סינתטי את רצף חומצות האמינו המרכיבות את מקטע  ה-V3 של שתי גרסאות חלבון המעטפת הנגיפי, ובחנו את המבנה שנוצר כאשר הגרסאות השונות נקשרות לשני נוגדנים שונים (הנוגדן הראשון התקבל מחיסון עכבר בחלבון מעטפת של נגיף X4 ומנטרל רק זן מיוחד של X4, והשני התקבל מנשא HIV-1 ומנטרל מיגוון רחב של זני R5 ו-X4). החוקרים הניחו, שכאשר מקטע מחלבון המעטפת הנגיפי נקשר לנוגדן, הוא מקבל את צורתו המרחבית הטבעית, זו שקיימת בנגיף החופשי ומאפשרת לו להיקשר לקולטנים השונים של תאי האדם. במבט ראשון נראה היה, שבהיקשרן לנוגדן, מתעצבות שתי הגרסאות של מקטע V3 של חלבון המעטפת הנגיפי בצורה מרחבית דמויית פרסה. אבל, בחינה מדוקדקת העלתה הבדלים בין שתי הגרסאות: היערכות חומצות האמינו באחד מצידי הפרסה זהה בשתי הגירסאות, ואילו בצד האחר יש הסטה של חומצות האמינו בחלבון המעטפת של נגיף מגרסת X4 בהשוואה למיקומן של חומצות האמינו המקבילות בנגיף מגרסת R5. כתוצאה מההסטה במיקום חומצות האמינו, משתנה גם מיקום קשרי המימן שבין חומצות האמינו שמשני צידי הפרסה. שינוי נוסף: השרשרות הצדדיות של חומצות האמינו באחד מצידי הפרסה בחלבון המעטפת של הנגיף מגרסת X4, פונות בכיוון הפוך בהשוואה לכיוונן בנגיף מגרסת R5. כך נוצרים, למעשה, הבדלים משמעותיים בצורת חלבון המעטפת הנגיפי ובארגון המרחבי של השיירים היוצרים את אתר הקישור שלו. הבדלים אלה הם הסיבה לכך שנגיפים מגרסאות שונות נקשרים לקולטנים שניוניים שונים המוצגים על קרומיהם של תאים שונים, ובכך תוקפים את המערכת החיסונית בדרכים שונות. אבל מהו הקשר המדויק בין השינויים ברצף הכימי של חלבון המעטפת הנגיפי לבין השינויים במבנהו? ומדוע החלפת חומצת אמינו בודדת משפיעה במידה כה דרמטית על מבנה החלבון?

 

כדי למצוא תשובה לשאלות אלה יצרו המדענים תמונה מדויקת יותר של המבנה המרחבי של המקטע בחלבון המעטפת הנגיפי, האחראי להתקשרות הנגיף לקולטן שעל תאי האדם. תמונת מבנה זו כללה, בפעם הראשונה, את חומצת האמינו האחראית להבדלים שבין R5 ל-X4. כך התברר, כי בנגיף מגרסת R5 החומצה האמינית הזו טעונה במטען חשמלי שלילי, כאשר מולה, בצידה השני של הפרסה, ממוקמת חומצה אמינית טעונה חיובית. הקשר החשמלי הנוצר בין שתי החומצות מייצב את המבנה בתצורת פרסה. לעומת זאת, בנגיף מגרסת X4, כתוצאה ממוטציה, מוחלפת החומצה האמינית הטעונה שלילית בחומצה טעונה חיובית, דבר שגורם לדחייה חשמלית בין שני צידי הפרסה. כתוצאה מהדחייה, מוסטות החומצות האמיניות זו ביחס לזה, והשרשרות הצדדיות שלהן, הנושאות את המטען החשמלי, מסתובבות על צירן ומתרחקות זו מזו. מוטציה אחרת המעורבת במעבר של הנגיף מגרסת R5 לגרסת X4, יוצרת רצף של שלוש חומצות אמיניות טעונות חיוביות. רצף זה יוצר קשרים עם חומצות אמיניות מסוג מסוים, הנמצאות בצידה השני של הפרסה, באלכסון. בכל המקרים מתקבל בסופו של דבר מבנה יציב, אך שונה מזה המאפיין את חלבון המעטפת של הנגיף בגרסת R5. ממצאים אלה פורסמו באחרונה בכתב העת המדעי "רשומות האקדמיה האמריקאית למדעים", PNAS.