תעודות משלוח גנטיות

 

אלף ספינות עמוסות לוחמים עזי נפש הפליגו מאיי יוון וצרו על חומותיה האדירות של העיר טרויה במלחמה שהתחוללה על חסדיה של הלנה היפה. אבל, כפי שתיאר הומרוס ביצירתו האלמותית, ה"איליאדה", כל העוצמה הצבאית הזאת לא הצליחה להבקיע את חומות העיר, עד שאסטרטג יווני ערמומי הגה תוכנית פעולה לא שגרתית.

 

מדענים ורופאים המבקשים לפתח וליישם טכניקות של ריפוי גנטי מוצאים את עצמם במצב דומה לזה של הלוחמים היווניים שצרו על חומות טרויה. חמושים בגנים תקינים ובריאים, העשויים להביא להחלמתם של חולים במחלות שונות, עומדים המדענים והרופאים האלה לפני מערך ביצורים המורכב משתי חומות: קרום המעטפת של התא, ואחריו הקרום העוטף את גרעין התא,שבו מוחזק החומר הגנטי שלו. כדי ליישם את הריפוי הגנטי חייבים המדענים והרופאים להעביר את הגנים התקינים שבידיהם דרך שתי החומות האלה, כך שהם יוכלו להשתלב במטען הגנטי של תאי האדם המטופל. אלא שכמו הלוחמים היוונים, גם המדענים והרופאים חייבים למצוא דרכים מתוחכמות כדי להבריח את הגנים התקינים מבעד לחומות הביולוגיות.

 

אחת מהדרכים שנוסו כדי להעביר את הגנים הרצויים אל גרעין התא התבססה על שירותיהם הטובים של נגיפים. במבט ראשון נראה שנגיפים הם הכלים המתאימים ביותר למשימה זו, מכיוון שזה בדיוק מה שהם עושים, בהצלחה, במשך מיליוני שנים: הם מחדירים את הגנים שלהם לתוך תאים חיים,משלבים אותם במטען הגנטי של המארח, ומאלצים אותו לשכפל עוד ועוד נגיפים בדמותם ובצלמם. כדי ליהנות מ"דובשם" של הנגיפים ולא להינזק מ"עוקצם", מוציאים מהם המדענים את המרכיבים הגנטיים המזיקים, ומחליפים אותם בגנים התקינים שהם מבקשים להחדיר לגרעין תא המטרה. תוכנית פעולה זו, שנראתה מבטיחה בתחילה, התגלתה בהמשך כבעייתית כאשר נמצא כי הנגיפים המהונדסים גורמים, בכל זאת, נזקים שונים, כגון הפצת חומרים רעילים, עירור תגובות חיסוניות ודלקתיות, ואף "כיבוי" גנים בריאים, לרבות גנים האחראיים לדיכוי התפתחותם של גידולים סרטניים. אם לא די בכל אלה, התברר שהנגיפים המהונדסים עשויים לעבור מוטציות שונות שיכולות להקנות להם תכונות מזיקות נוספות.

 

כך החלו המדענים לחפש דרכים חלופיות להעברת "חבילות בריאות גנטיות" אל גרעין התא. "כלי הרכב" החדשים שנבחנו למטרה זו היו מולקולות של פולימרים (שרשרות מולקולריות ארוכות, דמויות מחרוזות), או ליפידים (מולקולות דמויות שומן). פולימרים וליפידים אינם עוברים מוטציות, ולפיכך הם בטוחים יותר מנגיפים. הם גם מצליחים להחדיר די-אן-אי לתוך תאי המטרה, אבל אינם מצליחים לחדור את המכשול האחרון, ומת "קודש הקודשים" של התא, מעטפת הגרעין שבו מאוחסן המטען הגנטי שלו.

 

כאן נכנסו לתמונה ד"ר זיו רייך מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה. בדומה ללוחמים היווניים שצרו על טרויה, הם פיתחו "סוס טרויאני" מולקולרי שאיפשר להם להחדיר גנים "חיצוניים" אל תוך קרום התא. כדי להבין את דרך פעולתו של "הסוס הטרויאני" המולקולרי יש לדעת, כי במעטפת הגרעין קיימות "תעלות" שדרכן יכולות מולקולות קטנות וגדולות לחדור אל הגרעין או לצאת ממנו. אולם, בעוד שמולקולות שקוטרן מגיע עד שמונה או תשעה נאנומטרים (נאנומטר הוא מיליונית המילימטר) יכולות לעבור דרך התעלה באופן חופשי, מולקולות גדולות יותר – דוגמת מולקולות די-אן-אי - המבקשות לעבור דרך קרום מעטפת הגרעין, "נדרשות" להציג "תעודות משלוח" מיוחדות שעליהן מצוין במפורש שהן מיועדות להגיע אל גרעין התא. "תעודות משלוח" אלה הן, למעשה, רצפים חלבוניים קצרים (פפטידים) הקרויים NLS. גנים "חיצוניים" המידפקים על שערי המעטפת של גרעין התא, ואינם נושאים את "תעודות המשלוח" האלה NLS) ), פשוט אינם עוברים את מחסום "הבדיקה הביטחונית", ומושארים בחוץ.

 

במאמציו להתגבר על בעיה זו הצליח ד"ר רייך למצוא דרך "להרכיב" את הגן המיועד למשלוח על גבי מולקולה אחרת שכבר מצוידת ב"תעודת המשלוח" המייעדת אותה אל גרעין התאNLS ) ). כדי לעשות זאת הוא מבצע במולקולת הדי-אן-אי המיועדת להעברה פעולות התאמה המאפשרות לה היקשר אל המולקולה המעניקה לה "טרמפ". כך מצליח הגן החיצוני לחדור אל גרעין תא כ"טרמפיסט", בתצורה המשמרת את המידע הכלול בו, כשהוא ניתן לקריאה. החלבונים שמעניקים לגן החיצוני את ה"טרמפ" אינם מפריעים לתהליך הקריאה, כיוון שתפקידם הטבעי הוא להיקשר אל הדי-אן-אי שבתוך הגרעין. תהליך התאמת הגן החיצוני לקבלת ה"טרמפ", שפיתח ד"ר רייך, הוא יעיל, מדויק ולא יקר. ובנוסף לכך, המחקר שהוביל לפיתוח השיטה החדשה טמן בחובו התפתחויות נוספות, בכיוון לא צפוי.מאחר שקיימים סוגים רבים של חלבונים המחזיקים ב- NLS, נדרשו ד"ר רייך וחבריו לבחור את החלבון שישמש אותם לצורך המחקר. הם בחרו במשפחת חלבונים הנקראת NFbK. ד"ר רייך: "בחרנו בחלבונים אלו מפני שהם נקשרים לדי-אן-אי בחוזקה, ואפשר לשלוט בכניסתם לתוך הגרעין באמצעות שיגור אותות מסוימים אל התא". אך חלבוני ה- NFbK הוכיחו עצמם כמבטיחים הרבה יותר מכפי שציפו המדענים בתחילה. בעוד ד"ר רייך בוחן את האפשרות להשתמש בהם כב"כלי רכב" ה"מובילים" גנים אל גרעין התא, התברר שהם ממלאים תפקיד מרכזי בתהליכים המובילים להתחוללותן של כמה מחלות אוטואימוניות ומחלות סרטניות, לרבות מחלת הודג'קינס, שהיא סוג נפוץ של לימפומה. מתברר, שבעוד שבתאים בריאים חלבוני ה- NFkB חודרים לגרעין רק כשהם מקבלים אות מיוחד, בתאים שבהם מתחוללת מחלת הודג'קינס הם נעים שוב ושוב בין גרעין התא לבין המרקם התוך-תאי.

 

עדי מסיקה, אחת מתלמידות המחקר של ד"ר רייך, סבורה שתכונה זו של חלבוני ה- NFkB בתאי ההודג'קינס יכולה להיות מנוצלת לקטילה בררנית של התאים האלה. די-אן-אי המקודד את המידע הדרוש לבנייתו של חלבון הגורם להרס עצמי של התא, עשוי לחדור לגרעין התא כ"טרמפיסט" על גבה של מולקולת חלבון ממשפחת BkFN. מכיוון שחלבונים אלה לא ייכנסו לגרעיניהם של תאים רגילים ובריאים כל עוד לא יישלחו לעברם האותות המתאימים, תוכל השיטה הזאת לשמש להרס בררני של תאי ההודג'קינס בלבד. דרך פעולה זו תיבחן בקרוב במחקר שיבוצע בשיתוף פעולה עם רופאים מבית החולים על שם שיבא בתל השומר.