בין דיוק ליעילות: כיצד מתמרנות מכונות החיתוך של התא?

בעבר הגדירו מדענים את כל מקטעי הדי-אן-איי שאינם מקודדים ליצירת חלבון כחסרי ערך, אולם מתברר כי חשיבותם רבה. כאלה הם, לדוגמה, הרצפים מהם מיוצרות מולקולות מיקרו-אר-אן-איי – מולקולות קצרות אשר אינן מתורגמות לחלבונים, אך שמור להן תפקיד חיוני בבקרת מיגוון תהליכים חיוניים בתא, באמצעות וויסות התרגום של אלפי חלבונים אחרים. ליקויים בפעילותן עשויים לגרום למחלות, כמו, בין היתר, סוכרת, סרטן ודלדול עצם. הבנה מפורטת של אופן פעילותן עשויה לתרום למלחמה במחלות אלה, ולפיתוח שיטות ריפוי המבוססות על מולקולות מיקרו-אר-אן-איי סינתטיות.

מולקולות מיקרו-אר-אן-איי מתחילות את חייהן כגדילים ארוכים של אר-אן-איי, אשר נחתכים באמצעות "מכונת חיתוך" תאית מיוחדת לפיסות קצרות ופעילות. הבעיה היא שמכונת החיתוך עשויה לטעות ולחתוך גם צורות אחרות של אר-אן-איי, כמו אר-אן-איי שליח, אשר לובש לעיתים צורה מרחבית דומה לזו של "המולקולות הנכונות". התוצאות של חיתוך מוטעה שכזה עשויות להיות הרסניות לתא.

במחקר שהתפרסם באחרונה בכתב העת המדעי Nature Structural and Molecular Biology, התמקדו ד"ר ערן הורנשטיין, פרופ' נעמה ברקאי ותלמידי המחקר (דאז) ד"ר עומר ברד וד"ר מתי מן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית, באופן בו מאזנת מכונת החיתוך בין שני צרכים מנוגדים: יעילות ודיוק. "המכונה צריכה להיות יעילה, ולפעול בצורה הטובה ביותר", מסביר ד"ר הורנשטיין. "אסור לה לסמוך באופן עיוור על יכולתה לאתר ולחתוך את האר-אן-איי הנכון, משום שהיא עלולה לעשות טעויות. מצד שני, אסור לה לשפר את הדיוק על חשבון היעילות, כי אז לא תוכל לבצע את תפקידה במהירות הנדרשת".

במחקר בין-תחומי, יצרו המדענים מודל מתמטי המאפיין את מכונת החיתוך, ולאחר מכן בחנו אותו בניסויים בתאים חיים. ההשערה הייתה שהמכונה שומרת על יעילות לצד דיוק באמצעות לולאת משוב: המכונה מזהה את כמות המולקולות אותן היא נדרשת לחתוך, ובהתאם לכך מוגדרים מספר העותקים של המכונה בתא. ניסויים שנעשו ברקמות של בני אדם ושל עכברים הראו כי פעילות מכונת החיתוך אכן מתואמת עם רמת המולקולות אותן יש לחתוך: כמות עותקי המכונה עולה כאשר כמות חומר הגלם בו יש לטפל עולה, ונעצרת כאשר רמתן יורדת. התיאום הזה מפחית את הסיכוי לחיתוך מולקולות לא נכונות.

ממצאי המחקר עשויים לסייע במאמצים לייעל את הייצור של מולקולות מיקרו-אר-אן-איי סינתטיות, לצורך טיפול במחלות. בנוסף, התובנות שהשיגו המדענים על מנגנוני האיזון בין יעילות לבין דיוק עשויות להיות מיושמות עבור מערכות ביולוגיות נוספות בהן נדרשים שיקולים דומים (כמו, לדוגמה, במערכות לתיקון די-אן-איי), וכן במערכות לא ביולוגיות.