אילוף המוטציה

 

 

לכל מטבע יש שני צדדים. הדברים האלה, מתברר, נכונים גם כשמדובר במוטציות, שהן שגיאות גנטיות בחומר התורשתי, הדי-אן-אי. התפיסה המקובלת היא, שככל שמתרבות המוטציות, עולה הסיכון להתפתחות סרטן. אבל, בשנים האחרונות התברר שתהליכים מחוללי מוטציות, המתקיימים במינון נמוך, דווקא מגוננים עלינו מהתפתחות סרטן. איך הגוף יודע להבטיח שהתהליכים מחוללי המוטציות יתקיימו במידה הנכונה, ושהם לא ייצאו מכלל שליטה, ולא יגרמו לעלייה חדה בסיכון לסרטן? תשובה ראשונית לשאלה הזאת עולה ממחקר שביצעו באחרונה פרופ' צבי ליבנה, ותלמידי המחקר שרון אבקין וליאן טאוב, יחד עם ד"ר זיו סביליה, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, פרופ' משה אורן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ושני חוקרים מארה"ב. מחקר זה התפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecullar Cell.

 

תהליך השיכפול של החומר הגנטי, בתהליך ההתחלקות של תאים חיים, מבוסס על משפחה של אנזימים מסוג די-אן-אי פולימרז. האנזים הזה "נוסע" על אחד מגדילי החומר הגנטי, "קורא" אותו, ומייצר על-פיו העתק שעובר אל התא החדש המתפתח מהתא המקורי. כאשר על גדיל הדי-אן-אי קיים נזק כימי (כתוצאה מקרינה או מחשיפה לחומרים מזיקים שונים), אנזים בעל רמת דייקנות טובה עוצר ואינו יכול להמשיך בדרכו. עצירה כזאת גורמת למות התא. מכיוון שברור שלא כל נזק לדי-אן-אי מצדיק צעד כל כך קיצוני, התפתחו בגוף גם אנזימים "רשלניים" יחסית, המסוגלים "לאלתר" ולהמשיך בתהליך גם כשהם נתקלים בנזקים. תהליך זה, המכונה "תיקון די-אן-אי מועד לטעות", הוא תהליך של פשרה: הוא מאפשר לתא לחיות, אבל במחיר של יצירה מסוימת של מוטציות שנוצרות בהכרח כתוצאה מהצורך לשכפל את מקטע הדי-אן-אי, שבו הנזק שיבש את המידע הגנטי. כדי למזער את מספר המוטציות התפתחו בגוף לא פחות מעשרה אנזימים "רשלניים" משכפלי די-אן-אי. במבט ראשון זה נראה פרדוקסלי, שכן ריבוי אנזימים כאלה עלול להוביל לתוצאה לא רצויה של גידול בשיעור המוטציות. אלא שלמעשה, לכל אנזים רשלן יש מומחיות להתגבר באופן מדויק יחסית על סוגים מסוימים של נזקי די-אן-אי. כאשר כל אנזים מטפל רק בנזקים שלהם נועד, התוצאה היא רמה נמוכה יחסית של מוטציות, ולכן קיים סיכון נמוך להתפתחות סרטן. ברור, כי מנגנון כזה מחייב מערכת בקרה קפדנית שתמנע פעילות בלתי-מרוסנת של האנזימים המשכפלים "הרשלניים", אשר עלולה לגרום לריבוי לא רצוי של מוטציות.

 

פרופ' ליבנה וחברי קבוצת המחקר שלו גילו באחרונה את מנגנון האבטחה המונע התפרצות יתר של מוטציות. מנגנון זה מבוסס על מעין "סידור עבודה" קפדני בין האנזימים ה"רשלניים" המשכפלים די-אן-אי, כך שכל אחד מהם פועל רק כשבאמת יש צורך בתכונותיו המיוחדות, דבר שממזער בסופו של דבר את שיעור המוטציות.

 

השחקנים הראשיים במנגנון אבטחה זה הם החלבונים p53 ו-p21. החלבון p53 נודע בעבר בכינוי "שומר הגנום", ואף הוכתר כ"מולקולת השנה" על-ידי כתב-העת המדעי "סיינס". חלבון זה ממלא תפקיד מרכזי בבלימת תהליכים סרטניים בגוף, ובקבלת ה"החלטה" מתי הנזקים הגנטיים שנגרמו לתא ניתנים לתיקון, ומתי הם חמורים עד כדי כך שכדי למנוע התפתחות של גידול סרטני מוטב לגרום למותו של התא הבודד. מחקרו של פרופ' ליבנה מגלה, כי p53 ואחד מקרוביו, p21, מהווים גורמי אבטחה המרסנים את שיעור הפעילות ויצירת המוטציות של האנזימים המשכפלים די-אן-אי. כשהתיפקוד של אחד מהחלבונים המווסתים הללו נפגע, פוחתת ההשגחה של הגוף על תהליכי השיכפול הגנטיים, דבר הגורם לפעילות בלתי-מרוסנת של האנזימים ה"רשלניים", ומוביל להיווצרות של יותר מוטציות ולהגברת הסיכון להתפתחות סרטן.

 

כיצד הם עושים זאת? מתברר שהאנזים המשכפל את הדי-אן-אי מחוזק לגדיל של החומר הגנטי, שעליו הוא נע באמצעות מעין "תפס מולקולרי". כאשר האנזים הזה נתקל בנזק שנגרם לדי-אן-אי, נצמד אל "התפס המולקולרי" שלו החלבון יוביקוויטין. חלבון זה "מסמן" בדרך כלל חלבונים המיועדים לפירוק, אך במקרה זה הוא מהווה מעין "עוגן" שאליו נקשרים האנזימים המשכפלים המחליפים, ה"רשלניים" יותר. החלבון p53 מפעיל את יצירתו של החלבון p21, וזה נקשר ראשון אל "התפס המולקולרי", ומזרז את התקשרות היוביקוויטין אליו. הוא גם מגדיל לעשות ומסלק מהדרך את האנזים המשכפל שכשל, ומכין בכך את השטח לקליטה מהירה ויעילה יותר של היוביקוויטין, שאליו נקשר לאחר מכן האנזים המחליף. כך מווסת ה-p21 את תהליך השיכפול של החומר הגנטי תוך שמירת איזון בין הצורך של הגוף לשמור על התאים החיים (גם תוך ויתור מסוים והסתפקות ברמת דיוק לא מושלמת), לבין מניעת היווצרות של כמות גדולה מדי של מוטציות, העלולה להגביר במידה לא רצויה את הסיכון לפתח גידולים סרטניים.