סיר לחץ

 

 

 

 

מפגש בלתי-צפוי עם עכבר, או ביקור צפוי אצל רופא שיניים, הם רק שתי דוגמאות בודדות מאינספור מצבי לחץ ומצוקה שאליהם אנחנו נקלעים מעת לעת. תגובת הגוף למצבים כאלה מקיפה קשת רחבה של תופעות: שינויים בנשימה,בזרימת הדם, בפעילות הלב, בהתנהגות - למעשה, כל מערכות הגוף מתגייסות כדי להתמודד  עם האיום. מרכז הפיקוד והשליטה של הפעילות הזו נמצא במוח, המעביר את הוראותיו באמצעות הורמונים ומוליכים עיצביים שונים. עם זאת, פרטי המנגנונים השולטים בתגובת הגוף למצבי לחץ אינם ברורים במלואם, וכן לא ברור כיצד שיבושים במנגנונים אלה גורמים התפתחות של מחלות והפרעות כמו חרדה או דיכאון. ד"ר אלון חן, מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע, חוקר את המנגנונים המוחיים האחראיים להתמודדות הגוף עם מצבי לחץ. במחקר שפירסם באחרונה בכתב-העת המדעי Molecular Psychiatry מדווח ד"ר חן, כי גילה שפגיעה בפעילותם של שני חלבונים מ"משפחה" הקרויה CRF מבטלת את סימני החרדה: עכברים שאינם מבטאים את החלבונים האלה הם בעלי התנהגות שאננה ורגועה - גם כשהם נחשפים למצבי לחץ. 

 

חלבוני CRF ידועים כבעלי תפקיד חשוב בוויסות התגובה למצבי לחץ: במצבים כאלה, משתחררים החלבונים מאיזור מסוים במוח ונקשרים לקולטנים שלהם, המצויים בבלוטת יותרת המוח. בתגובה לכך משחררת הבלוטה הורמון אשר גורם להפרשת קורטיזול - שאחראי ישירות לשינויים המתחוללים בכל מערכות הגוף. בנוסף, משפיעים חלבוני CRF על פעילות המוח עצמו, וגורמים לשינויים בהתנהגות: פחד, ריכוז מוגבר, זיכרון ועוד. מיפוי הגנום האנושי הראה, כי לצד חלבוני CRF פועלים שלושה בני משפחה קרובים - Ucn1, Ucn2 ו-Ucn3 - וכן שני קולטנים, אולם הפרטים המדויקים על אופן פעולתו של המנגנון הזה עדיין אינם ידועים .

 

כדי להבין מהו התפקיד שממלאים שניים מהחלבונים, Ucn1 ו-Ucn2, פיתחו ד"ר חן וחברי קבוצתו - תלמידת המחקר עדי נויפלד-כהן, דימיטרי גטשלטר, טכנאית המעבדה שוש גיל, וד"ר מיכאל צורי - זן של עכברים מהונדסים גנטית שאינם מבטאים את  החלבונים האלה. לאחר מכן בדקו את העכברים המהונדסים במיגוון מבחנים - החל מבדיקות מולקולריות של ביטוי גנים, דרך בדיקות פיסיולוגיות (כמו רמות הורמונים), ועד למבחנים התנהגותיים.

 

ממצאי המחקר הראו כי העכברים המהונדסים, שאינם מייצרים Ucn1 ו-Ucn2, מראים התנהגות חרדתית נמוכה בהרבה בהשוואה לעכברי הביקורת. הפער בין  הקבוצות אף גדל לאחר חשיפת העכברים למצב לחץ. הבדיקות שביצעו המדענים הראו, כצפוי, כי שינויים אלה נובעים משיבוש המנגנון המתחיל בבלוטת יותרת המוח ומסתיים בהפרשת קורטיזול. באופן פחות צפוי, בעכברים המהונדסים נוצרה כמות קטנה  יותר של סרוטונין - הורמון המפעיל מערכת שונה ונפרדת להתמודדות עם מצבי לחץ. גילוי הקשר בין שתי המערכות - זו המופעלת על-ידי סרוטונין וזו המופעלת על-ידי קורטיזול - מציב את משפחת חלבוני CRF בצומת חשוב בוויסות התגובה למצבי לחץ.

 

מחקר נוסף של ד"ר חן, שהתפרסם גם הוא בכתב-העת המדעי Molecular Psychiatry, נועד למצוא הסבר לתופעה מוכרת: החיים בסביבה מעניינת, מגוונת ועשירה מפחיתים חרדה ודיכאון. סביבה שכזו יוצרת עמידות בפני מצבי לחץ, ואף תורמת ליצירת תאי מוח חדשים. כיצד זה קורה? ד"ר חן וחברי קבוצתו - תלמידי המחקר חזי שטיינברג, יעל קופרמן ומאיה לבו, והחוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר מיכאל צורי - בדקו עכברים שגודלו בכלובים מיוחדים, אשר תוכננו במכון ויצמן למדע: כלובים גדולים המכילים משחקים ומבנים שונים, בהם מקיימים העכברים חיי חברה פעילים. השוואה של העכברים שגדלו בכלובים  המשופרים לאלה שגדלו בתנאים סטנדרטיים הראתה, כי רמות אחד הקולטנים לחלבון CRF באמיגדלה - איזור במוח המקושר לפחד  ולחרדה - נמוכות אצלם במידה משמעותית. 

 

ד"ר חן: "התגובה למצבי לחץ אמנם נשלטת ברובה מהמוח, אבל היא מפעילה  את כל המערכות בגוף. לכן, קלקול בוויסות התגובה עשוי לגרום למיגוון גדול של מחלות - החל בחרדה ובאנורקסיה נרבוזה, ועד  לסוכרת ולמחלות לב". הבנה מפורטת של המנגנונים המעורבים בתגובה למצבי לחץ, וגישה רחבה המתייחסת לטווח הרחב של היבטי התגובה להם, עשויות לסייע בפיתוח טיפול למחלות ולהפרעות אלה. כמו כן, היא תוכל, אולי, להסביר מדוע אנשים שונים מגיבים באופן שונה למצבי לחץ - תגובה המובילה לעיתים להתפתחות מחלות קשות כמו דיכאון או תסמונת  פוסט-טראומתית.

 

הזרקת חומרים אל תוך המוח - לצורך מחקר או טיפול רפואי - היא תהליך מסובך לביצוע ובעל חסרונות רבים. במקום זאת, אולי אפשר לגרום למוח לייצר את החומרים האלה בעצמו? רעיון זה עומד בבסיס שיטה חדשה שפיתחו ד"ר אלון חן וחברי קבוצת המחקר שהוא עומד בראשה. על-פי השיטה החדשה מספקים לתאי מוח את ה"תוכניות" ליצירת החלבונים, ומניחים להם לעשות את העבודה בעצמם: ייצור החלבון הרצוי על-פי הצופן הגנטי שבדי-אן-איי המוזרק לתוכם. המדענים ייצרו באמצעות השיטה שני חלבונים שונים, והראו שהיא אכן מדויקת ויעילה.

 

כדי לייצר את החלבונים ולפזר אותם במערכת העצבים המרכזית השתמש ד"ר חן במערכות הייצור וההובלה הטבעיות המשרתות את המוח: "בתי החרושת" הם תאים מסוימים הממוקמים בתוך חדרי המוח, באיזור הקרוי "מקלעת דמים". תאים אלה מייצרים את הנוזל הממלא את חללי המוח (נוזל המוח-שדרה) וכן חלבונים שונים המופרשים לתוכו. דרך נוזל המוח-שדרה מועברים חלבונים אלה אל כל חלקי מערכת העצבים המרכזית, הכוללת את המוח ואת חוט השדרה.

 

מערכת ייצור החלבונים שפיתח ד"ר חן, יחד עם תלמידת המחקר לימור רגב, תלמיד המחקר (אז) אלי יזרעאלב, החוקר הבתר-דוקטוריאלי ד"ר ערן גרשון, וטכנאית המעבדה שוש גיל, מבוססת על השיטה המקובלת להחדרת חומר גנטי אל תוך חלל המוח - באמצעות נגיפים מהונדסים. רכיבים גנטיים שונים שהוחדרו לנגיפים אחראיים לבררנות של המערכת (החלבון הרצוי נוצר אך ורק בתאי "מקלעת הדמים"), ולתכונה חיונית נוספת - היכולת להפעיל ולכבות אותה בקלות, לפי הצורך.

 

המערכת החדשה מציעה פתרון לרוב החסרונות של הזרקת חלבונים ישירה: היא חוסכת את התהליך הארוך של ייצור  חלבונים במעבדה, מתגברת על בעיית משך החיים הקצר של החלבונים, ומבטלת או מצמצמת תהליכים טכניים מורכבים נוספים.

 

המערכת עשויה לסייע בבחינת השפעתם של חומרים שונים על פעילות המוח, וייתכן שבעתיד היא תאפשר גם  ייצור מתמשך וממוקד של תרופות למחלות הפוגעות במערכת העצבים המרכזית. בנוסף, היא תאפשר לחקור את תאי מקלעת הדמים. "תאים אלה הם בעלי תפקיד חשוב, ועדיין לא מובן דיו, בוויסות סביבת המוח", אומר ד"ר חן, "הם גם חשודים כמעורבים במחלות ניווניות שונות של מערכת העצבים, כמו אלצהיימר וטרשת נפוצה. המערכת שפיתחנו תסייע ללמוד את הביולוגיה של התאים האלה, ולהבין טוב יותר את מעורבותם במחלות מסוג זה".

 

השיטה תוארה במאמר שפורסם באחרונה בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב" (PNAS). חברת "ידע", המקדמת יישומים תעשייתיים על בסיס המצאותיהם של מדעני מכון ויצמן למדע, הגישה בקשה לרישום פטנט על הדרכים ליישומה.

 

החשיפה הגוברת ללחצים בחברה המערבית המודרנית גובה מחיר כבד: הן בשיעור הולך וגדל של הפרעות נפשיות כמו חרדה ודיכאון, והן במחלות מטבוליות (של חילוף חומרים) כמו השמנה, סוכרת מסוג 2, טרשת עורקים ועוד. בשני המקרים מדובר במגיפה עולמית שהולכת ומתרחבת בעשורים האחרונים: על-פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, מספר החולים בסוכרת ברחבי העולם צפוי להכפיל את עצמו בשני העשורים הקרובים, ולעמוד על יותר מ-360 מיליון בני-אדם בשנת 2030. הקשר בין חשיפה למצבי לחץ לבין התנהגות חרדתית ושינויים באכילה ברור כמעט מאליו לכל מי שמצא עצמו אוכל כמויות גדולות של שוקולד לפני מבחן חשוב, ונתמך גם במחקרים מדעיים. עם זאת, המנגנונים העומדים בבסיס הקשר הזה אינם ברורים. ד"ר אלון חן וחברות קבוצת המחקר שלו מהמחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע גילו, כי שינוי בפעילותו של גן יחיד באיזור מוגדר במוח מגביר התנהגות חרדתית של  עכברים, ובמקביל גורם לשינויים בחילוף החומרים - כך שהעכברים מפתחים תסמינים אופייניים לסוכרת מסוג 2.

 

התגובה למצבי לחץ כוללת, בין היתר, שינויים התנהגותיים כמו עלייה ברמת החרדה והריכוז, וכן שינויים בחילוף  החומרים, כמו ייצור חום והבדלים בהעדפת מזון. כדי לנסות להבהיר את המנגנון האחראי לתופעות אלה, ביקשהקבוצת המדענים ממכון ויצמן למדע לבחון את מעורבותו של חלבון הקרוי Ucn3 (יורוקורטין 3), אשר ידוע כאחד הגורמים המווסתים את תגובת הגוף למצבי לחץ. החלבון נוצר בתאי עצב באתר מסוים במוח, וייצורו מוגבר בזמני לחץ. שלוחות של תאי עצב אלה מתפקדות כמעין "דרך מהירה" שבה ה-Ucn3 נע ממקום ייצורו אל שני מקומות נפרדים במוח: אחד הוא ההיפותלמוס - איזור במוח האחראי על הבקרה ההורמונלית של הגוף, ובין היתר מווסת את תחושת הרעב והשובע; האתר השני מפקח על ההתנהגות, וקשור בוויסות רמות החרדה. בשני אתרים אלה מצויים קולטנים ייחודיים הנקשרים ל-Ucn3, ובעקבות כך מפעילים את התגובה ההתנהגותית למצבי לחץ.

 

מדעני מכון ויצמן יצרו מערכת גנטית מתקדמת, המאפשרת להשפיע על גן בודד, במיקום מדויק, והשתמשו בה כדי להגביר את כמות ה-Ucn3 הנוצרת באתר מוגדר במוח. הם גילו, כי ייצור מוגבר של החלבון גרם לשינויים בשתי מערכות שונות: הוא הגביר את ההתנהגות החרדתית של העכברים, ובמקביל גרם לשינויים בחילוף החומרים. כך, בין היתר, עכברים שייצרו כמות עודפת של Ucn3  העדיפו להשתמש בסוכרים כדי להפיק אנרגיה, במקום לנצל חומצות שומן, וקצב חילוף החומרים שלהם היה מהיר יותר. בנוסף, עכברים אלה פיתחו תסמינים אופייניים לסוכרת מסוג 2: ירידה ברגישות השרירים לאינסולין, המעכבת את כניסת הסוכר לתאים וגורמת לעלייה ברמת הסוכר בדם. כתוצאה מכך התגבר ייצור האינסולין בלבלב (במטרה לנסות "לפצות" על חוסר התגובה). ממצאי המחקר התפרסמו בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה האמריקאית למדעים" (PNAS).

 

"הראינו כי שינוי נקודתי בפעילותו של גן יחיד, במיקום מוגדר במוח, מוביל לשינוי בחילוף החומרים בכל הגוף", אומר ד"ר חן. המנגנון שגילו המדענים, המקשר בין מצבי לחץ ברמת המוח לבין התפתחות מחלות מטבוליות, עשוי לאפשר, בעתיד, פיתוח שיטות טיפול במחלות מטבוליות הקשורות במצבי לחץ - כמו השמנה וסוכרת מסוג 2 - באמצעות השפעה על Ucn3 או על הקולטן שלו.

 

במחקר השתתפו תלמידות המחקר יעל קופרמן, אורנה איסלר, לימור רגב, יפעת מוסרי, ענבל נבון ועדי נויפלד-כהן, וטכנאית המעבדה שוש גיל.