הגביש הרע

אין כולסטרול רע. בלי כולסטרול לא היינו חיים – שכן חומר זה מעניק לקרום התא את האופי הדרוש לתפקודו. גם חלקיק ה-LDL הידוע לשמצה כגורם סיכון להתפתחות מחלות כלי דם, אינו "רע" כשלעצמו. כדי שיוכל לנוע בזרם הדם ולהגיע לתאי הגוף, ארוז הכולסטרול בתוך חלקיקי LDL המאפשרים את המסתו בזרם הדם. גבישי כולסטרול, לעומת זאת, הם כבר צרה צרורה. כל עוד הכולסטרול במצבו המולקולרי, הגוף מתמודד איתו – גם אם הוא בעודף, ואפילו כשהוא מצטבר בעורקים. אבל כאשר הכולסטרול מתגבש – לגוף כבר אין איך להתמודד איתו, ותהליך ההצטברות נהיה בלתי-הפיך. על אף שטרשת עורקים היא הגורם העיקרי  להתקפי לב ולשבץ, מגורמי המוות המובילים במערב, לא ידעו עד כה כיצד נוצרים גבישים אלה. במחקר שהתפרסם באחרונה ברשומות האקדמיה האמריקאית למדעים (PNAS) גילו מדעני מכון ויצמן למדע שתי דרכים שבהן נוצרים גבישי כולסטרול בתוך תאי המערכת החיסונית הנשלחים להילחם בטרשת. 

מדוע מלכתחילה נוצרים נגעים טרשתיים בעורקים? ככל הידוע, כאשר יש בדם רמות גבוהות של כולסטרול בצורת LDL, עולה ההסתברות לכך שחלקיקים אלה ישקעו וייכנסו לדופן העורק, שם הם יצטברו ויתחמצנו. מכיוון שה-LDL המחומצן רעיל לתאי דופן העורק, המערכת החיסונית שולחת למקום מונוציטים, שמתמיינים למקרופאגים – אותם תאי "פקמן" אשר בולעים חומרים לא רצויים ומנקים את השטח. בשלב מסוים, לאחר שבלעו כמות נכבדת של כולסטרול, המקרופאגים עצמם עלולים להפוך לתאים שמנים מאוד, המכונים "תאי קצף", ואף למות. כך מצטברים בהדרגה בנגע הטרשתי שאריות תאים מתים ומולקולות שומניות, הדלקת מחריפה – ובשלב מסוים מופיעים גם גבישי כולסטרול. "הצטברות גבישי הכולסטרול הינה שלב מהותי בשרשרת האירועים הפתולוגית הכוללת מוות תאי, עלייה בתגובה הדלקתית ולבסוף התפרצות הנגע הטרשתי אל תוך זרם הדם. לכאורה, כל עוד אין גבישים המצב הפיך", מסבירה פרופ' ליאה אדדי מהמחלקה לביולוגיה מבנית. "כשבוחנים נגעים טרשתיים שמקורם בבני אדם ובחיות, התגבשות הכולסטרול מצויה כבר בשלב מתקדם מאוד. רואים גבישים מחוץ למקרופאגים, אך גם בתוכם, וקשה בשלב זה להעריך היכן הם נוצרו ובאיזה שלב התפתחותי של המחלה שקעו", מוסיפה ד"ר נטע ורסנו מהמעבדה של פרופ' אדדי, שהובילה את המחקר תוך שיתוף פעולה ארוך שנים עם פרופ' לסלי לייזרוביץ מהמחלקה לחומרים ופני שטח, מומחה לקריסטלוגרפיה. "במחקר זה ניסינו להבין כיצד מלכתחילה נוצרים הגבישים. לשם כך היינו צריכים לפתח שיטה שתאפשר לזהות גבישים במצבם ההתחלתי".

קבוצת המחקר הסתמכה על מודל המדמה טרשת עורקים באמצעות האכלה של מקרופאגים בצלחת בחלקיקי LDL. כדי לאפשר הסתכלות על פני השטח של המקרופאגים ולזהות באופן חד-משמעי את גבישי הכולסטרול בתחילת התפתחותם, פיתחו המדענים שיטה קורלטיבית ראשונה מסוגה, המשלבת בין מיקרוסקופיה פלואורסצנטית ברזולוציית-על  (STORM) לדימות קרני רנטגן רכות בתנאים קרים (cryo-SXT). קרני הרנטגן הרכות מאפשרות צילום בתלת-ממד של הגביש והסביבה הביולוגית שבה גדל, ברזולוציה של עשרות ננומטר, בעוד המיקרוסקופ הפלואורסצנטי מאפשר זיהוי הגבישים כגבישי כולסטרול. בשלבים התחלתיים זוהו גבישים בצורת לוחיות מקביליות סמוך לממברנת תא בגודל של 200 ננומטר. לגבישים אלה צורה זהה לגבישי כולסטרול מונוהידראט השוקעים בתנאי מעבדה. עם זאת, נוסף ללוחיות הקטנות, זוהו גם גבישים תוך-תאיים דקים ומוארכים בגודל של עשרות מיקרונים. אומרת פרופ' אדדי: "זו הייתה הפתעה גדולה. זיהינו גבישים גדולים ולא-מוכרים שמשפדים את התא. מעולם לא ראינו בתנאי מבחנה גבישי כולסטרול שנראים ככה". המבנה של הגבישים המוארכים נקבע באמצעות דיפרקציה אלקטרונית בתנאים קרים בסיועו של ד"ר נדב אלעד מהמחלקה לתשתיות מחקר כימי, ואופיין ככולסטרול מונוהידראט עם סימטריה מונוקלינית – שונה מזו הטריקלינית של הלוחיות. הגבישים המוארכים התארגנו בצורה יוצאת דופן של צילינדר חלול או סליל, בדומה לגבישים הנוצרים בפתולוגיה של אבני מרה.

הגביש הוא תבנית נוף הולדתו

צורתם המוארכת של הגבישים במודל תואמת את צורת הגבישים בגוף, על אף שהאחרונים הם בעלי סימטריה טריקלינית. מסבירה ד"ר ורסנו: "אנו סבורים כי הגבישים בגוף משמרים בצורתם, גם בשלבי התגבשות מתקדמים, את חותמו של התהליך שבו נוצרו. לכן ככל הנראה הם נשארים מוארכים, גם אם הם עוברים שינוי מבני ליצירת סידור טריקליני". ממצאים אלה עשויים לסלול את הדרך לפיצוח מנגנוני ההתגבשות של כולסטרול בגוף, ובהמשך אף להשפיע על ההתגבשות באופן שימנע או יצמצם את התהליך. "כעת ננסה לשחק עם המודל ולהשפיע בדרכים שונות על התגבשות הכולסטרול. במקביל, נבחן דגימות של נגעים טרשתיים, ונבדוק הבדלים בין בני-אדם בהתפתחות הגבישים", מתארת פרופ' אדדי את כיווני ההמשך למחקר. במחקר השתתפו גם ד"ר טלי דדוש וד"ר עידו פנקס מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי במכון, פביו באגי מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת מילאנו, ד"ר אווה פריירו וד"ר אנה פרז-ברנה מהסינכרוטרון ALBA בספרד וחוקרים מקבוצתו של פרופ' הווארד קרות' מהיחידה לטרשת עורקים ניסויית של ה-NIH.

"אתגר מחקרי גדול"

"תהליכים פתולוגיים של היווצרות גבישים הם אתגר מחקרי גדול מכיוון שזו התגבשות שאינה נשלטת על ידי הגוף; זה בדיוק מה שהגוף רוצה למנוע", אומרת פרופ' ליאה אדדי, שמקדישה את חייה המקצועיים לחקר גבישים ביצורים חיים. באחרונה נבחרה פרופ' אדדי כחברה באקדמיה האמריקאית למדעים, וזהו מאמר הכניסה שלה לתפקיד. "במובנים רבים, מחקר זה מייצג אותי על כל הגלגולים שלי וכל צורות המחשבה שלי. עבודה זאת משלבת בין כימיה אורגנית, קריסטלוגרפיה ושימוש בטכניקות דימות חדשניות בחזית המדע, תוך שיתוף פעולה הדוק עם עמיתיי המומחים".